产品介绍适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应,吗替麦考酚酯应该与环抱素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。
用法用量1、肾脏移植:成人肾移植患者,推荐口服剂量为1g,bid(日剂量为2g)。虽然在临床试验中用过毎次1.5g,bid(日剂量为3g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。 2、肝脏移植:成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1g,bid(每天剂量为1-2g)。在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPAAUC无影响,但使MPACmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。 3、肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量谓整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(见药理毒理和药代动力学)。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。 4、老年人:合适的推荐剂量肾脏移植患者为1g,bid,肝脏移植患者为0.5-1g,bid(见老年用药)。 5、剂量调整:对于有严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次1g,bd的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量(见药理毒理、药代动力学、注意事项)。 6、严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。 7、如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3×103/μL),吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见注意事项、警告和不良反应)。
禁忌本药的过敏反应已被观察到。因此,本品禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。
孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。
本品禁用于孕妇。因其可能致突变和致畸(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
本品禁用于哺乳期妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
孕妇及哺乳期妇女用药致畸效应:妊娠分类D(FDA分类)
动物研究表明本品具有生殖毒性,在动物生殖毒理学研究中,当无母体毒性情况下,胎儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换,雌性大鼠和雌性兔子接受的本品剂量相当于肾移植和心脏移植受者所接受人用剂量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中发生的畸形包括无眼、无下颔和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐疝。
本品禁止用于孕妇和未使用高效避孕方法的育龄期妇女(见【禁忌】)。
具有生育能力的患者在开始使用本品治疗前,必须充分知悉本品会增加流产和先天性畸形的风险,必须向医生咨询关于避孕和怀孕的建议。
具有生育能力的女性患者在开始使用本品治疗前,必须有两次血清或尿液妊娠试验检测阴性结果,且灵敏度至少为25mIU/mL;第二次检测应在首次检测后8-10天,且于即将开始使用本品治疗之前进行。患者在以后的常规随访过程中,应重复进行妊娠试验检测,医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉,怀孕后需立即咨询医生。
由于本品具有致突变和致畸的可能性,建议由生育能力的女性患者在开始使用本品治疗之前,治疗期间及治疗终止后6周内,应同时采用两种可靠的避孕措施,至少包含一种高效方法,或是选择禁欲作为避孕措施。这也包括有不育症病史的患者,已行子宫切除术的患者无需避孕。建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。避孕套既适用于具有生殖能力的男性患者,也适用于输精管结扎术后的男性患者,因为输精管结扎术后的男性患者也可能存在致孕的相关风险。此外,建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法。
上市后已报道了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中,出现先天性畸形,包括多发畸形的情况。
最常报道的畸形相关的不良事件,如下所述:
面部畸形(例如唇裂、上颚裂、小颔畸形和眼距增宽)
耳部异常(例如外耳/中耳发育异常或缺陷)和眼部异常(例如眼组织缺损、小眼症)
手指畸形(例如多指畸形、并指、短指)
心脏畸形(例如房间隔缺损、室间隔缺损)
食管畸形(例如食管闭锁)
神经系统畸形(例如脊柱裂)
根据医学文献报道,在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中,活产胎儿畸形率为23%-27%;而在总人群中,活产胎儿畸形率为2%;在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中,活产胎儿畸形率约为4%-5%。
在暴露于吗替麦考酚酯的患者(主要是妊娠早期)中有关于自然流产事件的报道(见上市后经验)。
根据医学文献报道,在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中,自然流产的报告率为45%-49%;而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中,自然流产的报告率为12%-33%。
哺乳
对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应,所以本品禁用于哺乳期妇女(见【禁忌】)。
儿童用药根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是吗替麦考酚酯口服600mg/m2bid(最大至1gbid)。
在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。
老年用药本品的临床试验中未包括足够的65岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说,老年人的剂量选择要慎重,因为更多老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和更多合并应用其他药物。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。
药物相互作用阿昔洛韦:同时服用吗替麦考酚酯和阿昔洛韦,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时,MPAG血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。
抗酸药和质子泵抑制剂(PPI):同时服用本品和抗酸药(如氢氧化镁和氢氧化铝)或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)时,可以观察到MPA暴露量降低,但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者。其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据,可将这一结果外推至所有抗酸药,因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时,MPA暴露量的降低比同时服用本品和PPI时幅度小。
消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺4天,4克一天三次,单剂给药吗替麦考酚酯1.5g,MPA的AUC下降约40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需谨慎。
环孢菌素A:环孢菌素A(CSA)的药代动力学不受吗替麦考酚酯的影响。但在肾移植患者中,与联合使用西罗莫司和类似剂量吗替麦考酚酯的患者相比,合并使用吗替麦考酚酯和环孢菌素A可将MPA降低30-50%。
替米沙坦:与替米沙坦联用,可使MPA的浓度降低大约30%,替米沙坦可以改变MPA的消除,是通过提高PPAR表达γ(过氧化物酶体增殖物活化受体γ),然后导致UGT1A9表达和活性的增加。讲给与本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率,移植失败的发生率或者不良反应进行对比。没有观察到药代动力学药物相互作用(DDI)的临床结果。
更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损伤对吗替麦考酚酯(见【药代动力学】和【注意亊项】)与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合应用给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致MPAG与更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变,也无需调整吗替麦考酚酯的剂量。在肾损伤的患者当中,吗替麦考酚酯与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视。
口服避孕药:口服避孕药的药代动力学不受同服吗替麦考酚酯的影响。18例银屑病的妇女连续3个月经周期的研究表明,吗替麦考酚酯(1克,一天两次)与含有乙炔雌醇(0.02-0.04mg)和左炔诺孕酮(0.05-0.20mg),去氧孕烯(0.l5mg)或孕二烯酮(0.05-0.10mg)的结合型口服避孕药联合给药,黄体酮、LH和FSH的血清水平无显著影响。暗示吗替麦考酚酯对口服避孕药的卵巢抑制功可能无影响。
利福平:经过剂置校正后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA的暴露(AUC0-12h)下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候,对MPA的暴露水平进行监测,并相应地调整吗替麦考酚酯的剂量,以维持临床疗效。
他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和吗替麦考酚酯对MPA的AUC或Cmax没有影响。最近在肾移植患者中进行的一项研究也观察到了类似结果。
在肾移植患者中发现,吗替麦考酚酯不会改变他克莫司的浓度。
但是在肝脏移植患者中,给予他克莫司服用者多剂吗替麦考酚酯(1.5克,一天两次)后,他克莫司的AUC大约增加20%。
小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素(如:氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类)可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环,进一步导致MPA全身暴露减少。
有关下述抗生素的可用信息:
环丙沙星或阿莫西林克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后,MPA初始计量浓度(谷值)在服药当天随即降低54%,持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始计量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。
诺氟沙星和甲硝唑:单次给予本品后,联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC0-48降低30%。将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。
甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑:联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时,对MPA(AUC,Cmax)的全身暴露量无影响。
其它相互作用:吗替麦考酚酯与丙横舒合用,在猴子试验中可使血浆MPAGAUC升高3倍。因此,其他从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争,因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物浓度升高。
在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和吗替麦考酚酯可以使MPA的Cmax和AUC0-12分别降低30%和25%。这些数据表明,首选在服用吗替麦考酚酯后2小时应用司维拉姆和其它钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对MPA吸收的影响降至最低。
活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
药理毒理药理作用:
吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为麦考酚酸(MPA)。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成,而其它的细胞可以利用补救途径,因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞粘附相关的,因此可以抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应。如白介素-1和白介素-2的产生等,但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。
致癌性、致畸性和对生殖的影响
在小鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达180mg/Kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的0.5倍,是心脏移植剂量(3g/d)的0.3倍。在大鼠104周口服吗替麦考酚酯致癌性研究中,每日达15mg/kg无致癌性。通过体表面积的差异校正,最大剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍,是心脏移植剂量的0.05倍。动物接受的剂量低于患者接受的剂量,但这是这些种属动物能耐受的最大量。
5个实验评价了吗替麦考酚酯潜在的遗传毒性。吗替麦考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和体内小鼠微核分析中显示有遗传毒性,在微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变分析中显示无遗传毒性。
吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生殖能力无影响。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍,是心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中,在剂量为4.5mg/kg/d时母鼠未出现毒性反应而F1代出现了畸形(主要是头和眼)。通过体表面积的差异校正,这个剂量是临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍,是心脏移植剂量的0.01倍。对F1代或随后后代的生殖和生育无影响。
储藏30℃以下避光保存