产品介绍用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。
用法用量剂量
应在开始抗真菌治疗前获取真菌培养和其它相关实验室研究(包括组织病理学)的标本,以分离和鉴定致病微生物。在等待特异性诊断检查确认疾病期间,可开始早期针对性治疗(抢先治疗或诊断驱动治疗)。但在出结果后,应相应地调整抗真菌治疗。
负荷剂量
推荐的负荷剂量: 前 48 小时内,每 8 小时两粒胶囊(相当于 200 mg 的艾沙康唑),共给药 6 次。
维持剂量
推荐的维持剂量: 从末次负荷剂量给药后 12 至 24 小时开始每日一次,每次两粒胶囊(相当于 200 mg 艾沙康唑)。
治疗的持续时间应根据临床反应确定(参见【临床试验】)。
对于 6 个月以上的长期治疗,应认真考虑获益-风险平衡(参见【临床试验】和【药理毒理】)。
特殊人群用药
老年人
老年患者不需要调整剂量;但临床上的老年患者用药经验有限。
肾损害
肾损害患者(包括终末期肾病患者)不需要调整剂量(参见 【药代动力学】)。
肝损伤
轻度或中度肝损伤(Child-Pugh A 级和 B 级)患者不需要调整剂量(参见【注意事项】、【药代动力学】)。
目前尚未在重度肝损伤(Child-Pugh C 级)患者中进行艾沙康唑的研究。除非认为潜在获益大于风险,否则不建议在这些患者中使用(参见【注意事项】、【不良反应】、【药代动力学】)。
儿童人群
尚未确定 18 岁以下未成年人使用本品的安全性及疗效。尚无可用数据。
给药方法
本品可空腹或餐后服用。应整粒吞服,不要咀嚼、压碎、溶解或打开胶囊。
特殊处置注意事项
本品可能会对环境造成危害(参见【药理毒理】-毒理学)。
任何未用完的药品或废料应根据当地的要求进行处置。
禁忌对本品活性成分或任何辅料成分有超敏反应者。
与酮康唑合用(参见【药物相互作用】)。
与高剂量利托那韦(每12小时>200mg)合用(参见【药物相互作用】)。与强效CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布汀、卡马西平、长效巴比妥类[例如苯巴比妥]、苯妥英和圣约翰草等)合用,或与中效CYP3A4/5诱导剂(依非韦伦、萘夫西林和依曲韦林等)合用(参见【药物相互作用】)。家族性短QT综合征患者(参见【注意事项】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
没有关于孕妇使用本品的数据。
动物研究显示本品具有生殖毒性(参见【药理毒理】)。对人类的潜在风险尚不清楚。
除非患者患有重度或可能危及生命的真菌感染,并且预期治疗获益超过对胎儿的潜在危害时,方可考虑使用,否则妊娠女性不得使用本品。
育龄期妇女
对于不打算采取避孕措施的育龄妇女,不建议使用本品。
哺乳
现有的动物药效学/毒理学数据显示了艾沙康唑/代谢物会分泌到乳汁中(参见【药理毒理】)。
无法排除对新生儿和婴儿的风险。
本品治疗期间应停止哺乳。
生育力
尚无艾沙康唑对人类生育能力影响的数据。动物研究显示本品没有对雄性或雌性大鼠造成生育力损害(参见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定18岁以下未成年人使用本品的安全性及疗效。尚无可用数据。
老年用药老年患者不需要调整剂量;但临床上的老年患者用药经验有限。
药物相互作用艾沙康唑的药代动力学受其他药品影响的可能性
艾沙康唑是CYP3A4和CYP3A5的底物(参见【药代动力学】)。合用CYP3A4和/或CYP3A5抑制剂药品可能会增加艾沙康唑的血药浓度。合用CYP3A4和/或CYP3A5诱导剂药品可能会降低艾沙康唑的血药浓度。
抑制CYP3A4/5的药品
禁止将艾沙康唑与强效CYP3A4/5抑制剂酮康唑合用,因为该药品可能会显著增加艾沙康唑的血药浓度(参见【禁忌】、【药物相互作用】)。与强效CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦合用时,观察到艾沙康唑暴露量增加至两倍。至于其他强效CYP3A4抑制剂,例如克拉霉素、茚地那韦和沙奎那韦,根据相对效价可推测,它们的影响可能没有那么明显。与强效CYP3A4/5抑制剂合用时,不需要调整艾沙康唑的剂量,但药物不良反应可能增加,因此应谨慎(参见【注意事项】)。
与中效至弱效CYP3A4/5抑制剂合用时无需调整剂量。
诱导CYP3A4/5的药品
禁止将艾沙康唑与强效CYP3A4/5诱导剂(利福平、利福布汀、卡马西平、长效巴比妥类[例如苯巴比妥]、苯妥英和圣约翰草)合用,或者与中效CYP3A4/5诱导剂(例如依非韦伦、萘夫西
林和依曲韦林)合用,因为这些药品可能会显著降低艾沙康唑的血药浓度(参见【禁忌】)。与弱效CYP3A4/5诱导剂(例如阿瑞吡坦、泼尼松和吡格列酮)合用可能会导致艾沙康唑血浆
水平出现轻微至中等程度的下降;应避免与弱效CYP3A4/5诱导剂合用,除非认为潜在获益大于风险(参见【注意事项】)。
禁止与高剂量利托那韦(每日两次>200mg)合用,因为高剂量利托那韦可能会诱导
CYP3A4/5并降低艾沙康唑的血药浓度(参见【禁忌】)。
艾沙康唑影响其他药品暴露量的可能性由CYP3A4/5代谢的药品
艾沙康唑是CYP3A4/5的中效抑制剂;将艾沙康唑与CYP3A4/5底物药品合用可能会导致这些药品的血药浓度增加。
由CYP2B6代谢的药品
艾沙康唑是一种弱效CYP2B6诱导剂;与艾沙康唑合用可能会导致CYP2B6底物的血药浓度降低。
由P-gp在肠内转运的药品艾沙康唑是P糖蛋白(P-gp)的弱效抑制剂;与艾沙康唑合用可能会导致P-gp底物的血药浓度增加。
由BCRP转运的药品
体外试验显示艾沙康唑是BCRP的抑制剂,因此BCRP底物的血药浓度可能会增加。将艾沙康
唑与BCRP底物合用时应谨慎。
通过转运蛋白经肾脏排泄的药品
艾沙康唑是有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的弱效抑制剂。将艾沙康唑与OCT2的底物药品合
用可能会导致这些药品的血药浓度增加。
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物
艾沙康唑是UGT的弱效抑制剂。将艾沙康唑与UGT的底物药品合用可能会导致这些药品的血药浓度略微增加。
相互作用表
表2按治疗类别列出了艾沙康唑与合用药品间的相互作用(“↑”表示增加,“↓”表示减少)。除非另有说明,表2中的研究均采用艾沙康唑的推荐剂量。
表2相互作用
临床试验治疗侵袭性曲霉病
一项随机、双盲、阳性对照临床研究在516例由曲霉属菌种或其他丝状真菌引起的侵袭性真菌病病例中评估了艾沙康唑治疗侵袭性曲霉病的安全性和有效性。在意向性治疗(ITT)人群中,
258例患者接受了艾沙康唑治疗,258例患者接受了伏立康唑治疗。在前48小时内每8小时经静脉给予艾沙康唑(每次相当于200mg艾沙康唑),之后每天经静脉或口服给药一次(每次相当于200mg艾沙康唑)。方案规定的最长治疗持续时间为84天。中位治疗持续时间为45天。独立盲态数据审查委员会在治疗结束(EOT)时评估了myITT人群(通过细胞学、组织学、培养或半乳甘露聚糖检测确诊和临床诊断的侵袭性曲霉病患者)的总体应答情况。myITT人群包括123例接受艾沙康唑治疗的患者和108例接受伏立康唑治疗的患者。在该群体中,艾沙康唑组的总体应答率为35%(43/123),伏立康唑组的总体应答率为38.9%(42/108)。调整后的治疗差异(伏立康唑-艾沙康唑)为4.0%(95%置信区间:−7.9%;15.9%)。在该群体中,艾沙康唑组在第42天的全因死亡率为18.7%(23/123),伏立康唑组为22.2%(24/108)。调整后的治疗差异(艾沙康唑-伏立康唑)为−2.7%(95%置信区间:−12.9%;7.5%)。
治疗毛霉病
在一项国际多中心开放性非对照研究(VITAL研究)中,37例确诊或临床诊断毛霉病的患者接受了艾沙康唑给药:在前48小时内每8小时经静脉或口服给予艾沙康唑(每次相当于200mg艾
沙康唑),之后每天经静脉或口服给药一次(每次相当于200mg艾沙康唑)。总体毛霉病患者群体的中位治疗持续时间为84天,而既往未接受过毛霉病治疗的21位患者的中位治疗持续时间为
102天。对于独立数据审查委员会(DRC)定义的确诊或临床诊断毛霉病患者,在总体患者人群中第84天全因死亡率为43.2%(16/37),在以艾沙康唑作为主要治疗的毛霉病患者中为42.9%(9/21),在因既往抗真菌治疗(主要为基于两性霉素B的治疗)无效或对这些治疗不耐受而接受艾沙康唑治疗的毛霉病患者中为43.8%(7/16)。在EOT时,DRC评定的总体成功率为11/35(31.4%),其中5名患者完全治愈、6名患者部分治愈。在另外10/35(28.6%)的患者中观察到稳定应答。在9例根霉属毛霉病患者中,4例患者在艾沙康唑治疗下得到良好应答。在5例根毛霉属毛霉病患者中,未观察到良好应答。其他菌种的临床经验非常有限(横梗霉属n=2、小克银汉霉属n=1、雅致放射毛霉n=1)。
药理毒理药理作用
作用机制
硫酸艾沙康唑为三唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药。艾沙康唑通过抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶(该酶负责将羊毛甾醇转变为麦角固醇)来阻断真菌细胞膜关键成分麦
角固醇的合成。这导致细胞膜中甲基化甾醇前体累积和麦角固醇损耗,进而弱化真菌细胞膜的结构和功能。哺乳动物细胞的去甲基化对艾沙康唑的抑制作用较不敏感。
抗菌活性
艾沙康唑在体外和临床感染中对下列的微生物的大多数菌株具有活性:烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉和毛霉目(如米根霉和毛霉属)。
耐药性
艾沙康唑具有潜在的耐药性。与其他唑类抗真菌药一样,艾沙康唑的耐药机制可能是多种机制所致,其中包括靶基因CYP51的突变。观察到固醇曲线变化和外排泵活性提高,但尚不清楚这些
结果与临床的相关性。
体外和动物研究显示:艾沙康唑和其他唑类具有交叉耐药性。交叉耐药与临床结果的相关性尚未得到充分表征,但是以往接受过唑类药物治疗的患者可能需要采用其他抗真菌治疗。
折点
为以下菌种定义了EUCASTMIC折点(敏感S;耐药R):
烟曲霉:S≤1mg/L,R>1mg/L
构巢曲霉:S≤0.25mg/L,R>0.25mg/L
土曲霉:S≤1mg/L,R>1mg/L
目前没有足够的数据来为其他曲霉属菌种设定临床折点。
毒理研究
遗传毒性
体外细菌回复突变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予硫酸艾沙康唑最高剂量达90mg/kg/天(以AUC计,约为人维持剂量暴露量的0.3倍),未见对雄性或雌性生育力的影响。大鼠和兔在器官发生期(大鼠妊娠第6~17天和兔妊娠第6~18天)分别给予盐酸艾沙康唑30和45mg/kg(以AUC计,分别相当于临床暴露量的0.2和0.1倍),可导致大鼠和兔的颈肋发生率
呈剂量相关性增加。大鼠在≥30mg/kg剂量下,颧弓融合和多肋/残留多肋的发生率也呈剂量相关性增加。在其他唑类抗真菌药的胚胎-胎仔发育试验中也可见骨骼异常。大鼠在妊娠期和哺乳期(妊娠第6天至产后第20天)经口给予硫酸艾沙康唑最高剂量达90mg/kg/天(以AUC计,约为临床暴露量的0.5倍),幼仔围产期死亡率增加,未见对妊娠或分娩时间的影响。哺乳大鼠静脉给予14C标记的硫酸艾沙康唑后,在乳汁中检测到放射性。
致癌性
在一项大鼠2年致癌性试验和一项小鼠2年致癌性试验中,在剂量低至人维持剂量下暴露量的0.1倍时,雄性和雌性B6C3F1/Crl小鼠以及雄性Wistar大鼠中可见肝细胞腺瘤和/或癌的剂量相关性
增加。雌性小鼠在300mg/kg(暴露量与人维持剂量相似)下肝血管瘤增加。雄性小鼠在100mg/kg(以AUC计,约为人系统暴露量的0.4倍)剂量下肝母细胞瘤增加。
在雄性和雌性大鼠中,尤其是雄性大鼠的给药剂量低至60mg/kg(约为人用临床维持剂量的0.2倍)时,均观察到甲状腺滤泡细胞腺瘤。大鼠甲状腺肿瘤与人致癌性风险的相关性尚不明确。
雄性大鼠在300mg/kg(暴露量为人维持剂量下暴露量的0.8倍)剂量下可见皮肤纤维瘤发生率显著增加。雌性大鼠在200mg/kg(系统暴露量与人维持剂量的暴露量相似)剂量下可见子宫腺
癌。
储藏密封,不超过25℃保存