产品介绍类风湿关节炎
托法替布适用于一种或多种 TNF 阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。
使用限制:不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。
强直性脊柱炎
托法替布适用于一种或多种 TNF 阻滞剂疗效不足或对其无法耐受的活动性强直性脊柱炎(AS)成人患者。
使用限制:不建议将托法替布与生物 DMARD 类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。
用法用量重要用药说明
请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于 1000 细胞/mm3或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。
·出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时,建议中断给药(见注意事项,不良反应)。
·如果患者发生严重感染,在感染得到控制之前应该中断托法替布给药(见注意事项)。
·托法替布与食物同服或不同服均可。
针对类风湿关节炎和强直性脊柱炎的推荐剂量
表 1 列出了托法替布的成人推荐日剂量和针对接受 CYP2C19 和/或 CYP3A4 抑制剂治疗的: 中度或重度肾功能损伤(包括但不限于正在接受血液透析的重度肾功能不全患者)或中度肝功能损伤;以及伴随有淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症或贫血症患者的剂量调整。
禁忌无
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
风险总结
妊娠女性中托法替布缓释片用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大旧生缺的
流产或母怀或胎儿不良结局风险。在妊娠期,母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的
风险见临床注意事项)。
尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出
生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中,临床确诊妊娠发生重大出
生缺陷和流产的背景风险分别为2- 4%和15- 20%。
临床注意事项
疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险
已发表数据表明,在患类风湿关节炎的女性中,疾病活动度增加与出现不良妊娠结局
风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前分娩)、低出生体重儿(低于2500g)以
及出生时相对于胎龄较小。
哺乳期
风险总结
尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于
在接受托法替布缓释片治疗的成人中观察到严重不良反应,如严重感染风险增加,应告知
患者,不建议在治疗期间和末次托法替布缓释片给药至少36小时内(约6个消除半衰期)
进行母乳喂养。
生育力
对于具有生育能力的女性,应计划生有和避孕。
儿童用药托法替布缓释片在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
老年用药在参加全球五项临床研究的3315例患者中,总计有505例类风湿关节炎患者为65岁
及以上,包括71例75岁以上的患者。托法替布治疗组65岁及以上的受式者中。严重感
染的发生率高于65岁以下的受试者。由于-般情况下老年人群甲的感染发的发病率较高,用于老年人的治疗时应谨慎(见注意事项)。
药物相互作用表3列出了与托法替布缓释片合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预
防或管理药物相互作用的说明。
临床试验托法替布临床开发项目包括两项剂量范围探索试验和五项验证性试验。虽然已对其他
剂量进行了研究,但托法替布的推荐剂量为5 mg,每天两次。托法替布10mg每天两次忘不
应用于类风湿关节炎。
;剂量范围试验
托法替布的剂量选定基于两项关键剂量范围试验。
声其中一项剂量范围研究是在507例对单用MTX疗效不足的活动性类风湿关节炎患者展
开的一项为期6个月的试验,在背景MTX治疗的基础上联合6种托法替布给药方案(20mg,
每天一一次,1、3、5、10或15 mg,每天两次)或安慰剂。
研究中达到ACR20疗效反应的托法替布治疗组患者的结果如图1所示。在研究中,与
使用其他托法替布剂量治疗的患者相比,安慰剂组和托法替布1mg组的较少一部分患者
实现了ACR20 疗效反应。然而,托法替布3、5、10、15 mg每天两次或20 mg每天一次给
药治疗的患者中,反应疗效应答比例无显著差异。
图1:剂量范围研究第3个月出现ACR20疗效反应的患者比例
*托法替布每天给药两次,单位: mg, 例外情况是20 mg,为每天给药- -次,单位: mg
PBO是安慰剂
验证性试验
研究RA-I是一项为期12个月的试验,其中792例非生物制剂DMARD疗效不足的用便
2至重度活动性类风湿关节炎患者在背景DMARD治疗(不包括强效免疫抑制治疗,如硫必票
,呤或环孢菌素)的基础上联合托法替布5或10 mg每天两次给药,或安慰剂给药,在第33
个月的访视中,所有无应答反应的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗充即托法
替布5或10mg,每天两次。在第6个月结束时,所有安慰剂组的患者都以盲法方式进入
到第二阶段的预定治疗。主要终点是在第6个月达到ACR20疗效反应、第3个月时HAQ=D0
变化以及第6个月DAS28-4 (ESR) 比率小于2.6的患者比例。
研究RA-II是一项在717例MTX治疗效应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者
中进行的为期12个月的试验。患者在背景MTX治疗的基础上联合托法替布5或10mg给
药,每天两次,阿达木单抗40 mg皮下注射,每隔- -周- -次,或安慰剂。安慰剂组患者按
研究I的方式进行。主要终点是第6个月时达到ACR20疗效反应、第3个月时HAQ-DI,第
6个月时DAS28-4 (ESR)低于2. 6的患者比例。
研究RA-III是一项为期2年,在第1年进行了一-次计划性分析,其中797例MTX疗
效不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX治疗的基础上加用托法替布5
或10 mg,每天两次,或安慰剂给药。安慰剂组患者按研究I的方式推进。主要终点是第6个月达到ACR20疗效反应、第6个月van der Heijde改良的总Sharp评分(mTSS) 与基
线平均差、第3个月的HAQ-DI以及第6个月DAS28-4 (ESR) 低于2. 6的患者比例。
研究RA-IV是--项为期6个月的试验,其中399例对至少-种批准上市的TNF-阻断性
生物制剂反应不足的中度至重度活动性类风湿关节炎患者在背景MTX治疗的基础上联合托
法替布5或10mg,每天两次,或安慰剂给药。在第3个月的访视中,所有随机接受安慰
剂治疗的患者都以盲法方式进入到第二阶段的预定治疗,即托法替布5或10 mg,每天两
次。主要终点是第3个月达到ACR20疗效反应、HAQ-DI 以及DAS28-4 (ESR) 低于2.6的
患者比例。
临床应答率
研究RA-III和RA-IV中实现ACR20、ACR50、 ACR70 应答的托法替布治疗组患者百分
比如表4所示。研究RA-I和RA-II的结果相似。在RA-I至IV试验中,患者使用托法替
布5mg 每天两次治疗,在联用/不联用背景DMARD治疗的情况下,第3个月和第6个月时,
与安慰剂相比,具有更高的ACR20、ACR50、 ACR70应答率。在2周内即观察到了高开安慰。
,要
剂组的ACR20反应率。在为期12个月的试验中,在6个月和12个月时,托法替布治疗组
患者的ACR反应率一致。
在研究RA-III中,第6个月时,与单独MTX治疗相比,使用托法替布5 mg每天两次
加MTX治疗的患者实现疾病缓解的比例更大,指标为DAS28-4 (ESR) 小于2.6 (表5)。
”研究RA-II的ACR反应标准组成要素的结果如表6所示。在碗究脚I9II和yv中
观察到的托法替布结果类似。
按访视次数给出的研究RA-III中的ACR20反应的百分比如图2所示。在研究RA-I、
II和IV中观察到的托法替布反应情况类似。
放射影像反应
两项研究评估了托法替布对关节结构性损伤的作用。在研究RA-III中,关节结构性
损伤的进展采用放射影像评估,并以第6和12个月时mTSS及其组成部分(即侵蚀评分和关节间隙狭窄评分)相对于基线的变化表示。研究还对无放射影像进展(mTSS变化小于或
等于0)的患者比例进行了评估。
在研究RA-III中,托法替布5 mg每天两次的剂量给药时,减轻了结构性损伤平均进
展方面(没有统计学意义)。这些结果见表7。侵蚀评分和关节间隙狭窄评分分析结果与总
体结果- -致。
在安慰剂加MTX组中,74%的患者在第6个月时无放射影像进展,与之相比,托法替
布5mg每天两次加MTX组中有84%的患者放射影像无进展。
表7:第6和12个月时的放射影像变化
身体功能缓解
通过HAQ-DI 衡量的身体功能改善情况。接受5mg每天两次托法潜布的 患者证明第 3
年月曲卢安感物相比,身体功能自基线的改善程度较大.,国种还公
研究RA-II中, 第3个月时HAQ-DI 自基线的改善 与安慰剂组的平均新乐
在每天两次5 mg托法替布治疗组患者中为-0.22 (-0.35,-0. 10)。研究RA
FI、 可和IV
中得到的结果相似。在12 个月的试验中,第6和12个月时,托法替布治疗组患者中的
HAQ-DI结果一致。
其他健康相关结果
总体健康状况采用健康调查简表(SF-36) 进行评估。在研究RA-III和RA-IV中,与
安慰剂组相比,接受托法替布5 mg每天两次的患者在第3个月时的躯体健康总评(PCS)、
精神健康总评(MCS) 以及SF-36的所有8个领域相对于基线均表现出较大的改善。
药理毒理药理作用
托法替布是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAK属于胞内酶,可传导细胞膜上的细胞
因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号,从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。
在该信号转导通路内,JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子(STAT),从而调节
包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK这一点对该信号转导通路进行调节,防
止STAT磷酸化和激活。JAK酶通过配对JAK (如,JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2,
JAK2/JAK2)传递细胞因子信号。托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和JAK2/JAK2组合
酶的体外活性,ICs分别为 406、56 和1377 nM。但特定JAK组合酶与治疗有效性的相关
性尚未明确。
毒理研究
遗传毒性
托法替布在细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的存在下,托法替布在人体淋巴
细胞体外染色体畸变试验结果阳性,在没有代谢酶存在时结果阴性。在体内大鼠微核试验
和体外CH0-HGPRT试验以及体内大鼠肝细胞非计划性DNA合成试验中,托法替布呈阴性。
生殖毒性
大鼠给予托法替布约为推荐剂量5mg每天两次17倍的暴露水平,和约为1m使每天两
次剂量的8.3倍(以口服10 mg/kg/天剂量的AUC计),可见雌性动物霍床启罢失率增加加,
生育力降低。托法替布在等于推荐剂量5mg每天两次,和约为10mg. 每天两次剂量的Q.
倍暴露水平(以口服1 mg/kg/天剂量的AUC计),未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替
. 布在约133倍推荐剂量5mg每天两次)的暴露水平,和约为10mg每天两次剂鼻的67倍的
暴露水平(以口服100 mg/kg/天剂量的AUC计),对雄性生育力、精子活力、精子浓度未
见影响。
在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约
146倍推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天两次的73倍(以大鼠口服
剂量100mg/kg/天的AUC计)的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软
组织畸形,分别为全身水肿和室间隔膜部缺损,以及骨骼畸形或变异(颈椎弓缺失;股骨、
腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲;胸骨裂;肋骨缺失;股骨畸形;分叉肋;
融合肋骨:融合胸骨节;胸椎半椎体畸形)。此外,着床后丢失增加,包括早期和晚期再
吸收,由此导致活胎数减少,平均胎仔体重下降。在约58倍推荐剂量5mg每天两次的暴
露水平,和约为最大推荐剂量10mg每天两次的29倍(以妊娠大鼠口服剂量30mg/kg/天的AUC计)在大鼠中未观察到发育毒性。
在一项兔胚胎-胎仔发育研究中,妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约13倍推荐
剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg 每天两次的6. 3倍(以兔口服剂量30mg/kg/
天的AUC计)的药物暴露水平具有致畸作用,没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐
膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形(小口,小眼球)、中线和尾部缺陷。此外,与晚期
再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为3倍于推荐剂量5mg每天两次,和
约为最大推荐剂量10mg每天两次的1. 5倍(以妊娠兔口服剂量10mg/kg/天的AUC计)时,
未在兔中观察到发育毒性。
妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的围产期和产后研究中,在
大约73倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平,和约为最大推荐剂量10mg每天两次的36
倍(以大鼠口服剂量为50mg/kg/天的AUC计),窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔
体重下降。在约17倍推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天两次的8.3
倍(以大鼠口服剂量为10mg/kg /天的AUC计)的暴露水平,对行为和学习方面的评估结果、F1代大鼠性成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎儿的能力没有影响。
致癌性
在rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验史评价了托法替布的致
癌性。托法替布约34倍推荐剂量5mg每天两次和约为最大推荐剂拿40起每天两次的17
倍(以口服200 mg/kg/天的剂量的AUC计)水平时,在小鼠中未见致癌性。分
入SD大鼠经口给药2年致癌性试验中,托法替布在大于或等于30 mg/kg天的剂量下是,
露水平以推荐剂量5mg每天两次的AUC计约42倍,和约为剂量10mg每兴晒次的AUC计约。
21倍),可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤(褐色脂肪组织恶性肿瘤》和良性胸腺瘤。良
性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。
猴39周毒理学试验中,托法替布暴露水平约为推荐剂量5mg每天两次的6倍时,和
约为剂量10mg每天两次的3倍(以口服5 mg/kg 剂量每天两次的AUC计)可见淋巴瘤。
托法替布暴露水平为1倍推荐剂量5mg每天两次,和约为剂量10mg每天两次的0.5倍(以口服1 mg/kg 剂量每天两次的AUC计)未观察到淋巴瘤。
储藏密封,不超过30° C保存。