产品介绍类风湿关节炎
本品与甲氨蝶呤合用,用于治疗;
对改善病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类
风湿关节炎患者。
本品与甲氨蝶呤联合用药,可以减缓患者关节损伤的进展(X线显示),并且可以改
善身体机能。
强直性脊柱炎
用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。
银屑病
本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。
本品应只给予格会被密切监测并由医师定期随访的患者。
用法用量本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。
对于那些治疗医师认为适当,并能在必要时进行医疗随访的患者,在接受了正确注射技术培训后, 可以自行注射给药。
可在注射前将本品在室温放置约 15 至 30 分钟,在达到室温前不要取下针帽。注射前仔细检查预灌封注射器中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色,则不要使用。本品不含防腐剂,所以,需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。
应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位,不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病,不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。
在使用本品治疗期间,需要对其它联合治疗(例如,糖皮质激素和/或免疫调节剂)进行优化。
成人
类风湿关节炎
对于患有类风湿关节炎的成人患者,建议用量为 40 mg 阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中,应继续使用甲氨蝶呤。
在本品的疗程中,可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(DMARDs)联合使用的情况,请参见【注意事项】部分。
在单一药物治疗时,如某些患者出现治疗效果下降,可以将用药剂量增加为每周注射 40 mg 阿达木单抗以改善疗效。
已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。
中断给药
如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。
已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用阿达木单抗,都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。
强直性脊柱炎
对于患有强直性脊柱炎的成人患者,建议用量为 40 mg 阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。
已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。
银屑病
对于患有银屑病的成人患者,本品的建议用量为第一次皮下注射 80 mg,然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40 mg。
在治疗 16 周内未出现临床应答的患者,应慎重考虑是否继续治疗。
治疗超过 16 周,应答不充分的患者可通过增加给药频率至每周 40 mg 来获益。给药频率增加后,对于应答仍不充分的患者,应当仔细重新考虑继续每周一次本品治疗的获益和风险(参见【临床试验】部分)。如果因给药频率增加而获得了充分应答,则后续的剂量可减少至每两周 40 mg。
尚未在对照临床试验中对阿达木单抗用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。
老年患者
无需进行剂量调整。
肝和/或肾功能不良患者
未在此类患者人群中进行研究,尚无剂量建议。
禁忌对于阿达木单抗或制剂中其它成份过敏者(参见【成份】部分)。
活动性结核或者其它严重的感染疾患,诸如败血症和机会感染等(参见
【注意事项】部分)。
中度到重度心力衰竭患者(NYHA分类IVN级)(参见【注意事项】部分)。
孕妇及哺乳期妇女用药具有生育能力的女性
建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法,避免妊娠,并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月持续避孕。
妊娠
大量(大约2100例)前瞻性收集的暴露于阿达木单抗的病例,生产了已知结局的活胎,包括1500多例孕早期暴露病例,未表明新生儿時形率增加。
在一项前瞻性队列登记研究中,招募了257例至少在孕早期接受阿达木单抗治疗的类风湿性关节炎(RA)或克罗恩病(CD)女性患者和120例未接受阿达木单抗治疗的RA或CD女性患者。主要终点是重大出生缺陷的患病率。至少出现一个重大出生缺陷的活胎发生率分别是:接受阿达木单抗治疗的RA女性中是6/69(8.7%),未接受治疗的RA女性中是5/74(6.8%)(未校正的OR为1.31,95%CI 0.38-4.52);接受阿达木单抗治疗的CD女性中是16/152(10.5%),未接受治疗的CD女性中是3/32(9.4%)(未校正的OR为1.14,95%CI 0.31-4.16)。RA和CD联合校正的OR(考虑了基线差异)是1.10(95%CI 0.45-2.73)。接受阿达木单抗治疗和未接受治疗的女性的次要终点无明显差异,如自然流产、轻微出生缺陷、早产、出生体量指标和严重或机会性感染;未报告死胎或恶性肿瘤。数据的解读可能受到研究方法学的限制,包括样本量小和非随机设计。
在猴中进行的一项毒理学研究表明,本品不具有母体毒性、胚胎毒性和致時性。尚无阿达木单抗对幼患产生出生后毒性的临床前数据。
因为本品是TNFa抑制剂,因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响。在妊娠期间,仅在明确需要时使用阿达木单抗。
妊振期间接受本品的女性,其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清中,从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿,不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的5个月内对婴儿接种活疫苗(例如卡介苗疫苗)。
在使用阿达木单抗治疗的10例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的临床研究中,测定了母亲血清和脐带血(N=10)中以及出生日的婴儿血清(N=8)中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的阿达木单抗于分晚前第1和第56天之间给予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为0.16-19.7ug/mL、4.28-17.7ug/mL和0-16.1ug/mL。在除一个病例外的所有病例中,阿达木单抗在脐带血的水平高于在母亲血清的水平,表明阿达木单抗可穿过胎盘。另外,有一名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为:第6周(1.94μg/mL)、第7周(1.31μg/mL)、第8周(0.93
g/mL)和第11周(0.53jg/mL),这表明在子宫内暴露的婴儿在出生后至少3个月内仍可以在血清中检测到阿达木单抗。
哺乳
来自已发表文献的有限信息表明,阿达木单抗以极低的浓度通过乳汁排泄,人乳汁中存在的阿达木单抗浓度是母体血清水平的0.1%至1%。在口服给药时,免疫球蛋白G蛋白在肠道发生水解,生物利用度较差。预期不会影响接受哺乳的新生儿/婴儿。因此,哺乳期间可以使用本品。
生育力
尚无本品对生育力影响的临床前数据。
儿童用药目前尚未评估在儿童患者中使用本品的安全性和有效性。
老年用药参见【用法用量】及【注意事项】
药物相互作用甲氨蝶呤
在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中,将阿达木单抗作为单一药物治疗以及与甲氨蝶吟联合用药进行研究。与作为单药治疗相比,阿达木单抗与甲氨蝶吟同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶吟会造成抗体形成增加,加快清除,减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶吟会降低阿达木单抗的表观清除率,但根据目前证据,并不建议调整本品或甲氨蝶吟的剂量。
生物制剂
不推荐本品和阿那白滞素联合用药(参见【注意事项】部分)
不推荐本品和阿巴西普联合用药(参见【注意事项】部分)
在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种TNF括抗剂治疗的RA患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用阿达木单抗和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。
不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它TNF括抗剂联合用药,因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。
活疫苗
避免本品与活疫苗同时使用(参见【注意事项】部分)
细胞色素P450底物
在慢性炎症过程中升高的细胞因子(如TNFa、IL-6)水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子,如阿达木单抗,可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者,自开始或停止本品治疗,建议监测治疗效果(如华法林)或药物浓度(如环抱菌素或茶碱),并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。
药物配伍
由于没有进行药物配伍研究,本品不能与其他药物混合使用
临床试验类风湿关节炎(RA)
国外临床试验:在所有的类风湿关节炎的临床研究中,共有超过3000名患者对阿达木单抗参加了评估。在五项随机、双盲和严格对照的研究中,对阿达木单抗治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达120个月。在RA研究1中,对271名患者进行了评估,这些患者患有中重度类风湿关节炎,年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶吟(如果甲氨蝶吟不能耐受,则使用10mg)但治疗效果不佳,并且每周甲氨蝶吟用量保持在10至25mg。以上患者每两周皮下注射给以20,40或80mg的阿达木单抗或安慰剂,共治疗24周。
在RA研究II中,对544名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,皮下注射每两周给以20或40mg阿达木单抗或者安慰剂,共治疗26周;或每周皮下注射阿达木单抗或安慰剂治疗,共治疗26周。不能使用其它改善病情抗风湿药。在RA研究川中,对619名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶吟(如果甲氨蝶吟不能耐受,则使用10mg)治疗效果不佳。以上患者被分为3组,第一组每周使用安慰剂注射治疗52周,第2组每周使用阿达木单抗20mg治疗52周,第3组每两周皮下注射阿达木单抗40mg治疗,间隔的一周给予安慰剂治疗。在52周治疗结束后,457名患者加入到每两周使用40mg阿达木单抗和MTX的开放研究之中,共使用10年。
在RA研究IV中,对636名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估,患者年龄不小于18周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗,也可以继续当前的抗风湿治疗,但必须至少维持原有治疗28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氯米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg阿达木单抗或安慰剂组的研究中,共治疗24周。
在RA研究V中,对从未接受过甲氨蝶冷治疗的799名中重度早期活动性类风湿关节炎(平均催患时间小于9个月)成年患者进行了评估。本研究旨在比较阿达木单抗单药治疗、甲氨蝶吟单药治疗或者阿达木单抗与甲氨蝶吟联合用药,在减轻症状和体征,以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中,阿达木单抗使用方法为每两周40mg,使用104周。
RA研究I、II和I的主要终点,以及研究IV的次要终点是在24或26周时,达到ACR20治疗反应的患者百分比。研究V的主要终点为52周时达到ACR50治疗反应患者的百分比。研究I和V还具有一个主要终点,为52周时病变进展的延缓(通过X线结果判断)。研究I还有一个主要终点为生活质量改变。
ACR治疗反应
在研究、II和I中,接受阿达木单抗治疗的患者达到ACR20、50和70治疗反应的百分比保持一致。表2总结了每两周使用40mg阿达木单抗的治疗结果。
表2安慰剂对照研究中的ACR治疗反应(患者百分比)
在RA研究I~IV中,与安慰剂相比较,所有的ACR反应评价标准(关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表(HAQ)
评分以及CRP(mg/dl)数值)均在24或26周出现了改善。在研究中,这些改变持续了52周。在RA研究I的拓展开放研究中,绝大多数取得了ACR反应的患者在10年中疗效得以保持。在207名患者中,114名患者在5年中连续每两周使用40mg阿达木单抗。在这些患者中,86名患者(75.4%)达到ACR20;72名患者(63.2%)达到ACR50;41名患者(36%)达到ACR70。在207名患者中,81名在10年中连续每两周使用40mg阿达木单抗。在这些患者中,64名患者(79.0%)达到ACR20;56名患者(69.1%)
达到ACR50;43名患者(53.1%)达到ACR70.
在RA研究IV中,使用阿达木单抗加常规药物治疗患者ACR20的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者(p<0.001)
在RA研究l~IV中,接受阿达木单抗治疗的患者达到具有统计学意义的ACR 20和50治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早1~2周。
RA研究V中从未接受过甲氨蝶吟治疗的早期类风湿关节炎患者,与甲氨蝶吟单独用药和阿达木单抗单独用药相比,使用阿达木单抗与甲氨蝶吟联合治疗可以获得较快的治疗反应,在52周时具有显著的ACR治疗反应,并且在104周时这些治疗反应保持稳定(见表3)
表3 RA研究V中的ACR治疗反应(患者百分比)
在第52周时,接受阿达木单抗/甲氨蝶冷联合治疗的患者中有42.9%达到了临床缓解[患者28个关节疾病活动得分(DAS28)小于2.6]的效果,而相比之下,接受甲氨蝶吟单独给药治疗的患者这一比例为20.6%,接受阿达木单抗单独给药治疗的患者这一比例为23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者,阿达木单抗/甲氨蝶吟联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶吟(p<0.001)和阿达木单抗单独用药(p<0.001),可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似(p=0.447)
影像学结果
在RA研究I中,接受阿达木单抗治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估,得出改良总Sharp评分
(TSS)--评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第6个月和12个月时,接受阿达木单抗/甲氨蝶吟联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶吟单独治疗的患者相比较,在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展(见表4)
在RA研究I的拓展开放研究中,一部分患者的关节结构损坏进程的减慢可以持续8~10年。在第8年时,对207名每两周接受40mg阿达木单抗治疗患者中的81名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有48名未出现关节结构损坏的进展,表现为mTSS从基线变化为0.5或者更低。在第10年时,对207名每两周接受40mg阿达木单抗治疗患者中的79名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有40名未出现关节结构损坏的进展,表现为mTSS从基线变化为0.5或者更低。
表4 RA研究川中12个月内放射学评估的平均分值变化
在治疗52周和104周后,与甲氨蝶哈单独给药(分别为37.4%和33.5%,p<0.001)和阿达木单抗单独给药(分别为50.7%,p<0.002和44.5%,p<0.001)相比较,采用阿达木单抗/甲氨蝶吟联合用药治疗患者病变无进展的百分比(分别为63.8%和61.2%)升高(与基线比较骨质破坏的改良SHARP不超过0.5)
生活质量和身体机能
在四个严格对照的研究中,使用健康评估量表(HAQ)对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估,这是研究I中预先确定的52周时评估的主要终点。与安慰剂组相比,四个研究中使用阿达木单抗的各组均表现显著的HAQ评分改善;而在第52周,研究川中观察到了同样的结果;简明健康调查,表(SF36)的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分(PCS)以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究l,I和IV中,通过慢性疾病治疗评分(FACIT)评估,患者的疲劳度下降。
在RA研究I中,绝大多数患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第520周(120个月)。对生活质量改善的监测长达156周(36个月),这段时间内改善持续存在。
在RA研究V第52周时,阿达木单抗/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和阿达木单抗单独用药相比,HAQ与身体机能SF36的评分较高(p<0.001),这种情况一直持续至104周。
原研药在中国开展的临床试验:在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对302名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟冷治疗的中国受试者进行了研究。在接受40mg阿达木单抗治疗的受试者中,57.0%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.004),这是本研究有效性评价的主要指标。在接受80mg阿达木单抗治疗的受试者中,51.2%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.026)。有效性的次要指标ACR50和ACR70以及ACR各项应答(例如晨僵,肿胀关节计数,健康评估量表以及CRP数值)
都表明,中国患者和西方患者对阿达木单抗的应答水平相同。接受40mg阿达木单抗治疗的受试者在揭盲之后,每隔一周仍然持续使用阿达木单抗直至24周。其中在双盲研究中,接受过阿达木单抗治疗的患者在揭盲后至24周仍然保持同样的应答率,对照组患者的应答也提高到与最初接受阿达木单抗治疗的患者一样。
强直性脊柱炎(AS)
国外临床试验:在两组随机、为期24周的双盲、安慰剂对照研究中,对393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎(所有组别中疾病活动性[Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)]的平均值为6.3)的患者每两周给予阿达木单抗40mg进行治疗评价。其中79名患者(20.1%)合并使用改善疾病抗风湿药物治疗,37(9.4%)名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期,患者每两周接受40mg阿达木单抗皮下注射,持续28周。在12,16或20周,没有达到ASAS20的受试者(n=215,54.7%)退出开放的每两周40mg阿达木单抗皮下注射试验,随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。
在315名患者的大样本AS研究中(研究),与安慰剂治疗相比,接受阿达木单抗治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第2周即可观察到显著的治疗反应,并持续至第24周(表6)
表6 在安慰剂对照AS研究(研究1)中的治疗反应:缓解症状和体征。
在SF36和强直性脊柱炎生活质量问卷(ASQOL)方面,接受阿达木单抗治疗的患者的症状在第12周出现了显著的改善,并维持至第24周。在82名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照AS研究中(研究I)也表现出相似的趋势(不全部具有统计学显著性)。
原研药在中国开展的临床试验:在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少1种非留体抗炎药物治疗(NSAID)疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。在接受40mg阿达木单抗治疗的受试者中,67.2%的患者在第12周获得了有效性的主要指标ASAS20应答
(相对于安慰剂,P值<0.001),高于西方受试者(58.2%和47.4%)。而有效性的次要指标如ASAS40、ASAS50和ASAS70应答率、BASDAI50
(Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数)应答率、ASAS5/6标准、部分缓解反应、C反应蛋白(CRP)、BASMI2(两步法Bath强直性脊柱炎测量指数)和MASES(Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分)均表明,中国患者和西方患者对阿达木单抗的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期,患者接受40mg阿达木单抗每两周一次治疗持续12周。双盲阶段接受过阿达木单抗的受试者在揭盲后,其ASAS40/50/70应答率、ASAS5/6应答率、ASAS部分缓解率和BASDAI50应答率至第24周均有增加,且对C反应蛋白、BASMI2和MASES的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对阿达木单抗的应答率也提高到与最初接受阿达木单抗治疗的受试者一样。
接受阿达木单抗治疗的受试者组,在第12周的强直性脊柱炎活动分数
(ASDAS)总分、患者总体评分(PTGA)-疼痛分数、ASDAS病情非活动状态分类、BASMlin(线性法BASMI指数)、HAQ-S(针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷)总分以及WPAI-SHP(工作能力及活动障碍指数-特别健康问题)(出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍)评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组,这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。
银屑病(Ps)
国外成人临床试验:在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病(累及>10%体表面积,以及银屑病面积和严重指数(PASI)>12或>10)患者进行的随机、双盲研究中,对阿达木单抗的安全性和疗效进行了评估。有73%的加入了银屑病研究I和II的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究I中,还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和/或足部银屑病的成年患者进行了阿达木单抗的安全性与疗效评价。
银屑病研究I(REVEAL)共在三个治疗阶段中对1212名患者进行了评估。在阶段A中,患者首剂接受80mg剂量的安慰剂或阿达木单抗治疗,自初次给药后1周开始每两周给予40mg。治疗16周后,治疗应答达到PASI 75的患者(PASI评分相对于基线值至少改善75%)进入研究阶段B,并接受开放性的每两周一次40mg阿达木单抗治疗。在第33周时,仍保持至少PASI 75应答且在阶段A中被随机分配至活性药物治疗组的患者,在阶段C中被重新随机分配,每两周接受40mg阿达木单抗治疗或安慰剂治疗,持续19周。所有组别中,PASI的平均基线值为18.9,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从
“中度”(53%的受试者),“严重”(41%)至“非常严重”(6%)
银屑病研究II(CHAMPION)对比了阿达木单抗和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效,共纳入了271名患者。患者分别接受了安慰剂治疗或者MTX治疗,初始剂量为7.5mg,随后剂量逐步增加直至第12周达到最大剂量25mg,或者阿达木单抗治疗,初始剂量为80mg,随后每两周给以40mg
(自首次给药后一周开始),持续16周。目前还没有比较阿达木单抗和MTX治疗超过16周的数据。接受MTX治疗的患者如果在第8周和/或12周达到至少PASI 50应答,则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为19.7,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“轻度”(<1%)
“中度”(48%),“严重”(46%)至“非常严重”(6%)
参与所有2期和3期银屑病研究的患者可进入一项扩展开放研究,在这项试验中患者至少额外接受108周的阿达木单抗治疗。
在银屑病研究I和II中,主要终点为第16周时达到PASI 75应答的患者的比例(表7和8)
表7银屑病研究I(REVEAL)16周时的疗效结果
在银屑病研究1中,在第33周时达到PASI 75应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中,有28%的患者“丧失充分应答”(以第33周至第52周的PASI评分判断,与基线相比PASI改善低于50%,且与第33周相比,PASI评分至少增加6分),而在继续使用阿达木单抗治疗的患者中,只有5%的患者丧失充分应答”,两者比较p<0.001。在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答,但随后加入了扩展开放研究的患者中,在重新接受阿达木单抗治疗的第12和24周后,重新获得PASI 75应答的比例分别为38%
(25/66)和55%(36/66)
在银屑病研究1中,共有233名在第16周和第33周达到PASI75应答的患者完成了52周的阿达木单抗持续治疗,并且在扩展开放研究中继续接受阿达木单抗治疗。在接受额外的108周(总共160周)开放性治疗后,这些患者中达到PASI 75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为74.7%和59.0%。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者,则那些接受额外的108周(共160周)开放性治疗的患者的PASI 75和PGA清除/极轻度应答的比例分别为69.6%和55.7%。
在一项扩展开放研究中,共有347名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间,患者的银屑病症状随时间推移而复发,中位复发(PGA转为“中度”或更严重)时间约为5个月。但没有患者在停药期间出现反弹。
无论在停药期间是否复发,在进入再用药期的285名患者中,76.5%的患者
(218/285)在重新接受阿达木单抗治疗16周后达到PGA清除/极轻度应答
(在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为69.1%[123/178]和88.8%[95/107])。再用药期的安全性特征和停药前相似。与安慰剂(研究1和II)或甲氨蝶吟(研究I)相比,应用阿达木单抗的患者在第16周时的DLQI(皮肤病生活质量指数)较基线出现了显著改善。在研究中,与安慰剂相比,阿达木单抗治疗患者的SF-36的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。
在一项扩展开放研究中,对那些由于PASI应答低于50%而将阿达木单抗用药剂量从每两周40mg增加至每周40mg的患者进行了评估,结果发现分别有26.4%(92/349)和37.8%(132/349)的患者,在剂量增加12周和24周后达到了PASI 75应答。
银屑病研究I(REACH)在72名中重度慢性斑块状银屑病合并手/足部银屑病的患者中比较了阿达木单抗与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续16周的阿达木单抗治疗(首剂80mg,自首次给药后一周开始每两周40mg)
或安慰剂治疗。在第16周时,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受阿达木单抗治疗的患者手和/或足的PGA达到清除/极轻度的比例较高,两组差异存在统计学意义(30.6%vs 4.3%[P = 0.014])
银屑病研究IV对比了阿达木单抗和安慰剂治疗217名成年中重度银屑甲患者的有效性和安全性。患者接受初始剂量为80mg阿达木单抗,然后每两周给予40mg阿达木单抗(首次给药后第一周开始),或安慰剂治疗,持续26周,随后是接受阿达木单抗26周的开放性治疗。银屑甲评估包括改良的银屑甲严重程度指数(mNAPSI)、银屑甲医师整体评估(PAG-F)和银屑甲严重程度指数(NAPSI)(参见表9)。在皮损程度不同的银屑甲患者(BSA>
10%[60%的患者]和BSA<10%和>5%[40%的患者])中,阿达木单抗均显示了治疗获益。与接受安慰剂的患者相比,接受阿达木单抗治疗的患者第26周的DLQI显示出统计学意义的改善。
原研药在中国开展的临床试验:在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对425名对至少一种系统治疗(包括环抱素、甲氨蝶冷或光化学疗法PUVA)疗效不佳,或有禁忌,或不耐受的中国成人中重度慢性斑块状银屑病患者进行了研究。
研究包括初始12周的双盲、安慰剂对照治疗期,入组患者按照4:1的比例随机分配接受每隔一周40 mg阿达木单抗或相匹配的安慰剂治疗。所有治疗组别中,PASI的平均基线值为27.7,DLQI(皮肤病生活质量指数)的平均基线值为14.5,医师整体评估指标(PGA)的基线值范围从“中度”(63.8%的受试者)、“显著”(32.5%)至“重度”(3.8%)
阿达木单抗每隔一周40mg给药组第12周时达到主要终点(即PASI 75)
的患者比例(77.8%)显著高于安慰剂组(11.5%)(P<0.001)。此外,对于阿达木单抗组的次要终点指标,例如,PGA的清除或降低、PASI 90、PASI 100、DLQI以及SF-36的生理和心理健康分值,在接受阿达木单抗治疗的患者中达到应答的患者比例显著高于接受安慰剂治疗的患者。患者将继续参与开放性研究接受阿达木单抗每隔一周给药至第24周。在开放性研究阶段,先前在双盲期接受阿达木单抗治疗的患者在24周内稳定维持了应答率在双盲期接受安慰剂治疗的患者其应答率上升至与阿达木单抗治疗组一致。
药理毒理药理作用
阿达木单抗可与TNF-a特异性结合,阻断TNF-a与p55和p75细胞表面的TNF受体的相互作用。
阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应,包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1,VCAM-1和ICAM-1半数抑制浓度为0.1~0.2nM)
毒理研究
生殖毒性:在一项胚胎-胎仔发育/围产期发育毒性研究中,食蟹猴于妊娠期第20至97天每周一次静脉注射阿达木单抗高达100mg/kg,未见对胎仔造成危害或崎形。
储藏于2~8℃避光保存,运输,不可冷冻。