产品介绍1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。
2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE);在完成至少6个月初始治疗后DVT和/或PE复发风险持续存在的患者中,用于降低DVT和/或PE复发的风险。(血流动力学不稳定PE患者参见[注意事项])
3.用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和体循环栓塞的风险。
在使用华法林治疗控制良好的条件下,与华法林相比,利伐沙班在降低卒中及体循环栓塞风险方面相对有效性的数据有限。
用法用量利伐沙班给药方式:
口服。
利伐沙班10mg可与食物同服,也可以单独服用。
利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。
预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应在手术后6~10小时之间。
对于接受髋关节大手术的患者,推荐治疗疗程为35天。
对于接受膝关节大手术的患者,推荐治疗疗程为12天。
如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续每日服药一次。
治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险
急性 DVT 或 PE 的初始治疗推荐剂量是前三周 15mg 每日两次;在初始治疗期后, 后续治疗的推荐剂量为 20mg 每日一次口服,大约在每天的相同时间给药。由重大的一过性危险因素(如:近期大手术或创伤)引起 DVT 或 PE 的患者,应考虑短期治疗(至少 3 个月)。由重大的一过性危险因素之外的其他原因引起 DVT 或 PE 的患者、无诱因的 DVT 或 PE 患者、或有复发性 DVT 或 PE 史的患者,应考虑给予较长时间的治疗。
对于完成至少 6 个月标准抗凝治疗后持续存在 DVT 和/或 PE 风险的患者,为降低DVT 和/或 PE 复发风险,推荐利伐沙班 10 mg 每日一次口服。对于 DVT 或 PE 复发风险高的患者(例如有复杂并发症的患者,或接受利伐沙班 10 mg 每日一次但出现 DVT 或 PE 复发的患者),应考虑利伐沙班 20 mg 每日一次。
在谨慎评估治疗获益与出血风险之后,应根据个体情况确定治疗持续时间和选择剂量(参见[注意事项])。如表 1 所示。
表 1. 利伐沙班片用于 DVT 和 PE 的给药方案
如果在 15mg 每日两次治疗期间(第 1 - 21 天)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,以确保每日服用 30mg 利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片 15mg 片剂。之后,应依照用药建议继续接受常规的 15mg 每日两次给药。
如果在 20mg 每日一次治疗期间发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日依照推荐剂量继续接受每日一次给药。避免为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和体循环栓塞的风险
推荐剂量是 20mg 每日一次,该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄(>75 岁)的患者,医师可根据患者的情况,酌情使用 15mg 每日一次。
在利伐沙班预防卒中和体循环栓塞的获益大于出血风险的情况下,应接受长期治疗(参见[注意事项])。
如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
因手术及其他干预治疗而停药
如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗,则必须在干预前的至少 24 小时停止使用利伐沙班,以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药 24 小时后时,必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快,在手术或其他干预过程之后,一旦确定已充分止血, 应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物,考虑给予非口服抗凝剂。
给药选择
对于不能整片吞服的患者,可在服药前将 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片压碎,与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班 15mg 或 20mg 片剂后,应当立即进食。
通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药:当确定胃管在胃内的位置后,也可将 10mg、15mg 或 20mg 利伐沙班片压碎,与 50mL 水混合成混悬液,通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位,应避免在胃远端给药,因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降,从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班 15mg 或20mg 片剂后,应当立即通过肠内营养方式给予食物。
压碎的 10mg、15 mg 或 20 mg 利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达 4 小时。体外相容性研究表明,利伐沙班没有从混悬液中吸附至 PVC 或硅胶鼻胃管。
从维生素 K 拮抗剂(VKA)转换为利伐沙班
对降低卒中和体循环栓塞风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR)≤3.0时,开始利伐沙班治疗。
对治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发风险的患者,应停用 VKA,在国际标准化比值(INR)≤2.5 时,开始利伐沙班治疗。
将患者接受的治疗从 VKA 转换为利伐沙班时,INR 值会出现假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标,因此,不建议使用 INR 来评价利伐沙班的抗凝活性。
从利伐沙班转换为维生素 K 拮抗剂(VKA)
利伐沙班转换为 VKA 期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进 INR 升高。
对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者,应联用 VKA 和利伐沙班,直至 INR≥2.0。在转换期的前两天,应使用 VKA 的标准起始剂量,随后根据 INR 检查结果调整 VKA 的给药剂量。患者联用利伐沙班与 VKA 时,检测 INR 应在利伐沙班给药 24 小时后, 下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后,至少在末次给药 24 小时后,可检测到可靠的 INR 值。
从非口服抗凝剂转换为利伐沙班
对正在接受非口服抗凝剂的患者,非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素),应在下一次预定给药时停用非口服抗凝剂,并于 0~2 小时前开始服用利伐沙班,持续给药的(例如普通肝素静脉给药),应在停药时开始服用利伐沙班。
从利伐沙班转换为非口服抗凝剂
停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次预定给药时间时给予首剂非口服抗凝剂。
特殊人群
肾功能损害的患者
轻度肾功能损害(肌酐清除率 CrCl:50-80mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。中度(肌酐清除率 30 - 49mL/min)或重度肾功能损害(肌酐清除率 15–29 mL/min)患者,推荐如下使用:
- 对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,中度肾功能损害(肌酐清除率 30 - 49mL/min)者无需调整剂量。避免在 CrCl<30mL/min 的患者中使用利伐沙班。
-用于治疗 DVT 和 PE,降低 DVT 和 PE 复发的风险时:对于中度肾功能损害(肌酐清除率 30 - 49mL/min)患者,前三周,患者应接受 15 mg 每日两次。此后,当推荐剂量为 20mg 每日一次时,如果评估得出患者的出血风险超过 DVT 及 PE 复发的风险, 必须考虑将剂量从 20mg 每日一次,降为 15mg 每日一次。使用 15mg 的建议基于 PK 模型,尚无临床研究。当推荐剂量为 10mg 每日一次时,不需要调整推荐剂量。在 CrCl<30mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。
-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和体循环栓塞风险时,推荐剂量为15mg 每日一次。肌酐清除率<15mL/min 的患者避免使用利伐沙班。
肝功能损害的患者
有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 级和 C 级的肝硬化患者,禁用利伐沙班。
性别 无需调整剂量。 接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者
需要心脏复律的患者可以开始或继续服用利伐沙班。
对于既往未使用过抗凝剂治疗且接受经食道超声心动图(TEE)引导下的心脏复律治疗的患者,应至少在心脏复律前4小时开始服用利伐沙班,以保证充分抗凝。对于所有患者,在进行心脏复律之前应确认患者已经预先服用利伐沙班。对接受心脏复律的患者,在决定何时启动抗凝治疗及抗凝治疗的持续时间时,应考虑已有的指南推荐。
禁忌1、对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。
2、有临床明显活动性出血的患者。
3、具有大出血显著风险的病灶或病情,例如目前或近期患有胃肠道溃疡,存在出血风险较高的恶性肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉,瘤或重大脊椎内或脑内血管時形。
4、除了转换抗凝治疗,或给子维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素(UFH)的特殊情况之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝発钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿喉沙班、达比加群等)。
5、伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。
6、孕妇及哺乳期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。
由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。
育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。
分娩
尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而,在动物研究中,在40mg/kg的利伐沙班剂量下(约为在20mg/日的人用剂量下,人体未结合药物最高暴露量的6倍),发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。
哺乳期
尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。
生育力
尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中,未观察到任何影响。
育龄妇女
需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。
儿童用药尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此,不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。
老年用药老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定,多数情况下无需调整剂量。
在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中,约有54%为65岁和大于65岁的患者,其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中,约有77%为65岁和大于65岁的患者,其中约有38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中,约有37%的患者为65岁和大于65岁的患者,其中约有16%为大于75岁。临床试验中,在老年人(65岁或65岁以上)中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者中观察到的疗效接近。在这些老年患者中,血栓形成及出血事件的发生率均较高,但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。
药物相互作用CYP3A4和P-gp抑制剂
将利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次)或利托那韦(600mg,每日两次)联用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。
作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素(500mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床意义。
中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床意义。
与肾功能正常者相比,在轻度肾功能损害者中使用红霉素(500mg,每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍,Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比,在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍,Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。
氟康唑(400mg每日一次,中度CYP3A4抑制剂)导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不视为具有临床意义。
由于决奈达隆的临床数据有限,因此应避免与利伐沙班联用。
抗凝剂
联用依诺肝素(40mg,单次给药)和利伐沙班(10mg,单次给药),在抗Ⅹa因子活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。
如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗,由于出血风险升高,应小心用药。
非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂
将利伐沙班(15mg)和500mg萘普生联用,未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。
将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用,并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。
氯吡格雷(300mg负荷剂量,随后75mg维持剂量)并未显示出与利伐沙班片(15mg)药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。
当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。
SSRI/SNRI
利伐沙班与其他抗凝剂一样,由于其对血小板的影响,当与 SSRI 或 SNRI 合并用药时可能使患者的出血风险增加。在利伐沙班临床项目中,合并用药时,所有治疗组中都观察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。
华法林
患者从维生素K拮抗剂华法林(INR 2.0-3.0)换为利伐沙班(20mg)或者从利伐沙班(20mg)转换为华法林(INR 2.0-3.0)治疗时,凝血酶原时间/INR(Neoplastin®)的延长情况超过叠加效应(可能观察到个体INR值高达12),而对活化部分凝血活酶时间(aPTT)产生的效应、对Ⅹa因子活性和内源性凝血酶生成潜力(ETP)的抑制作用具有叠加效应。
若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用,可以采用抗Ⅹa因子活性、PiCT和Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天,所有检测(包括凝血酶原时间(PT),aPTT、对Ⅹa因子活性和ETP的抑制作用)都仅反映利伐沙班产生的效应。
如果要在换药期检测华法林的药效,可以在利伐沙班的谷浓度(Ctrough)时(上一次摄入利伐沙班之后的24小时)使用INR测定,因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。
未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。
CYP3A4诱导剂
强效CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此,除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察,否则应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂和利伐沙班。
其它合并用药
将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)联用时,未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。
未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。
实验室参数
正如预期,凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。
临床试验预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件(VTE)的疗效,即:近端和远端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在随机、对照、双盲的Ⅲ期临床研究(RECORD研究)中,对9500例以上患者(7050例接受全髋关节置换术,2531例接受全膝关节置换术)进行了研究。
研究中,患者服用利伐沙班10mg每日一次(术后至少6小时后开始给药),或注射依诺肝素40mg每日一次(术前12小时开始给药),比较了两者疗效。
在全部三项Ⅲ期研究中(参见表10),利伐沙班显著减少所有VTE(所有通过静脉造影术检测到的或症状性DVT,非致死性PE及死亡)以及重大VTE事件(近端DVT、非致死性PE和VTE相关的死亡)的发生率,这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外,在所有三项研究中,利伐沙班组症状性VTE的发生率(症状性DVT、非致死性PE以及VTE相关的死亡)低于依诺肝素组。
利伐沙班10mg治疗组与依诺肝素40mg治疗组的主要安全终点—大出血的发生率相当。对Ⅲ期临床研究的合并分析进一步确证了在单个研究中获得的数据:与依诺肝素40mg每日一次相比,利伐沙班10mg每日一次明显减少了总VTE、重大VTE和症状性VTE。
除了Ⅲ期RECORD项目外,还在17,413名接受髋部或膝部骨科大手术的患者中开展了一项上市后、非干预性、开放性队列研究(XAMOS),以在临床实践环境中对利伐沙班与其他血栓预防药物疗法(标准疗法)进行比较。在利伐沙班组(n=8,778)和标准疗法组(n=8,635)中,分别有57名(0.6%)和88名(1.0%)患者出现了症状性VTE(HR 0.63;95% CI 0.43-0.91;安全性分析集人群);分别有35名(0.4%)和29名(0.3%)患者出现了大出血(HR 1.10;95%CI 0.67-1.80)。因此,该研究结果与已有的关键性随机临床研究结果一致。
治疗DVT和PE,降低DVT和PE复发的风险
EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究
在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE两项国际、开放标签、非劣效性研究中,通过对比利伐沙班(前三周内给予15mg,每日两次的初始剂量,与食物同服,之后给予利伐沙班20mg,每日一次,与食物同服)和依诺肝素1mg/kg联用VKA(持续至少五天),并在达到目标INR(2.0-3.0)后仅继续给予VKA,研究了利伐沙班治疗DVT及/或PE以及降低DVT及PE复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤器或使用纤溶药的患者,以及肌酐清除率<30mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估,预期治疗周期为3、6或12个月。
共8281例(EINSTEIN DVT 3449例,EINSTEIN PE 4832例)患者被随机分配并持续接受治疗,利伐沙班组平均疗程为208天,依诺肝素/VKA组为204天。平均年龄约为57岁。该人群中55%为男性、70%为高加索人、9%为亚洲人以及3%为黑种人。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,分别约73%及92%接受利伐沙班治疗的患者接受了平均疗程2天的初始非口服抗凝治疗。EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,接受依诺肝素/VKA治疗的患者接受了平均疗程8天的初始非口服抗凝治疗。两个治疗组中均有约12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。被随机分配接受VKA的患者中,INR在目标范围2.0至3.0内的平均时间百分比(未校正),在EINSTEIN DVT研究中有58%,在EINSTEIN PE研究中有60%,在研究的第一个月内数值较低。
在EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中,49%的患者在基线时患有特发性DVT/PE。其他危险因素包括既往DVT/PE病史(19%)、近期手术或创伤(18%)、制动(16%)、使用含雌激素的药物(8%)、已知的易栓症(6%)或活动性肿瘤(5%)。
EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究证明,利伐沙班在主要复合终点方面(首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE所需时间)非劣于依诺肝素/VKA [EINSTEIN DVT HR(95% CI):0.68(0.44,1.04);EINSTEIN PE HR(95% CI):1.12(0.75,1.68)]。在每项研究中,根据风险比的95%置信区间上限低于2.0得出非劣性的结论。
表11显示EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。
表11:EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的主要复合终点结果*——意向性治疗人群图2及图3为EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的两个治疗组中,自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。
图2:各治疗组的首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的复合终点的时间(意向性治疗人群)——EINSTEIN DVT研究
EINSTEIN Extention研究
EINSTEIN Extension研究,为国际、双盲、优效性研究,在急性DVT和/或PE患者完成了6至14个月的治疗后,利伐沙班(20mg每日一次,与食物同服)与安慰剂比较,研究利伐沙班对DVT及PE复发风险的降低作用。基于随机分配前研究者的评估,计划疗程为6或12个月。
共1196例患者被随机分配并持续接受研究治疗,利伐沙班及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。平均年龄约为58岁。该人群中58%为男性、78%为高加索人、8%为亚洲人以及2%为黑种人。两个治疗组中均有约12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。在EINSTEIN Extension研究中,约有60%的患者有近端DVT指征事件而无PE事件,而29%的患者有PE而无症状性DVT事件。约59%的患者有特发性DVT/PE。其他危险因素包括既往DVT/PE病史(16%)、制动(14%)、已知的易栓症(8%)或活动性肿瘤(5%)。
EINSTEIN Extension研究证明,利伐沙班在主要复合终点方面(首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE所需时间)优于安慰剂[HR(95%CI):0.18(0.09,0.39)]。
表12显示EINSTEIN Extension研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。
表12:EINSTEIN Extension研究中的主要复合终点结果*——意向性治疗人群图4为两个治疗组自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。
图4 各治疗组首次发生复发性DVT或非致死性或致死性PE的复合终点的时间(意向性治疗人群)——EINSTEIN Extension研究Einstein Choice
在 Einstein Choice 研究中,纳入3396例已完成6至12个月抗凝治疗且经证实有症状性DVT和/或PE的患者,研究致死性PE或非致死性症状性复发性DVT和/或PE的预防。研究中排除需要继续接受治疗剂量的抗凝剂的患者。根据各患者的随机化日期,疗程最长为12个月(中位数:351天)。将利伐沙班 20 mg 每日一次和利伐沙班10 mg每日一次与阿司匹林 100 mg 每日一次进行比较。
主要疗效终点是症状性VTE复发,定义为由复发性DVT或致死性或非致死性PE构成的复合终点。
在 Einstein Choice 研究中(表13),在主要疗效终点上利伐沙班 20 mg 和 10 mg均优于阿司匹林 100 mg。在主要安全性终点(大出血事件)方面,利伐沙班 20 mg 和10 mg 每日一次与阿司匹林 100 mg 相似。
表 13:Ⅲ期 Einstein Choice 临床试验研究中的疗效和安全性结果
*p<0.001(优效性)利伐沙班 20 mg od vs ASA 100 mg od;HR=0.34(0.20–0.59)
** p<0.001(优效性)利伐沙班 10 mg od vs ASA 100 mg od;HR=0.26(0.14–0.47)
+ 利伐沙班 20 mg od vs. ASA 100 mg od;HR=0.44(0.27–0.71),p=0.0009(名义值)
++ 利伐沙班 10 mg od vs. ASA 100 mg od;HR=0.32(0.18–0.55),p<0.0001(名义值)
除了Ⅲ期 EINSTEIN 项目外,还进行了一项前瞻性、上市后、非干预性、开放性、队列研究(XALIA),其中心终点裁定包括 VTE 复发、大出血和死亡。5,142 例急性DVT 患者进行了利伐沙班的长期安全性研究,并与临床实践中的标准抗凝治疗进行比较,利伐沙班的长期安全性。利伐沙班的大出血、VTE 复发和全因死亡率分别为 0.7%、1.4%和 0.5%。患者基线特征有差异,包括年龄、癌症和肾损伤。使用预设的倾向评分分层分析来调整测量值的基线差异,但即便如此,残留的混淆因素仍有可能会影响结果。比较利伐沙班和标准治疗的大出血、VTE 复发和全因死亡率,调整后的风险比分别为 0.77(95% CI 0.40-1.50)、0.91(95% CI 0.54-1.54)和 0.51(95% CI 0.24-1.07)。
上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。
非瓣膜性房颤成年患者降低卒中和全身性栓塞风险
利伐沙班临床项目用于证明利伐沙班在非瓣膜性房颤患者降低卒中和全身性栓塞风险方面的疗效。
在关键的、双盲ROCKET AF研究中,将14,264例患者随机分配到接受利伐沙班20mg每日一次(肌酐清除率30-49mL/min的患者为15mg每日一次)或剂量调整的华法林(INR目标值2.5,范围2.0-3.0)。治疗时间的中位数是19个月,总的治疗时间最长达41个月。
有34.9%的患者接受了乙酰水杨酸治疗,有11.4%接受了第Ⅲ类抗心律失常药治疗(包括胺碘酮)。
对于主要复合终点(卒中和非中枢神经系统(CNS)全身性栓塞),利伐沙班与华法林相比具有非劣效性。在接受治疗的符合方案人群中,卒中或全身性栓塞事件的发生数量分别为188例(利伐沙班组,每年1.71%)和241例(华法林组,每年2.16%)(HR 0.79;95%CI,0.66–0.96;非劣效性:P<0.001)。在进行意向性治疗(ITT)分析的所有随机化患者中,发生主要终点事件的患者数分别为269例(利伐沙班组,每年2.12%)和306例(华法林组,每年2.42%)(HR 0.88;95%CI,0.74–1.03;非劣效性:P<0.001;优效性:P=0.117)。在ITT分析中,分层次序检验得到的次要终点结果请见表14。
在华法林组的患者中,有平均55%的时间(中位数:58%;四分间距:43至71),INR值在治疗范围内(2.0至3.0)。在等同的四分位数内,中心的各个TTR(目标INR范围2.0-3.0内的时间)水平之间,利伐沙班的作用无差异(交互作用:P=0.74)。每个中心的最高四分位数中,利伐沙班相对于华法林的风险比为0.74(95%CI,0.49-1.12)。
两个治疗组中主要安全性终点事件(大出血事件和临床相关的非大出血事件)的发生率相似(参见表15)。
表14.三期ROCKET AF临床试验研究中的疗效结果
除了 III 期 ROCKET AF 研究之外,还进行了一项前瞻性、单组、上市后、非干预性、开放性、队列研究(XANTUS),其中心结局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。该研究在临床实践中纳入了 6,785 例非瓣膜性房颤患者,预防其卒中和非中枢神经系统(CNS)体循环栓塞。在 XANTUS 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 评分均为 2.0, 而在 ROCKET AF 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 评分分别为 3.5 和 2.8。大出血的发生率为 2.1 例每 100 患者年。据报告,致死性出血为 0.2 例每 100 患者年,颅内出血为 0.4 例每 100 患者年。卒中或非 CNS 体循环栓塞的发生率为 0.8 例每 100 患者年。
上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。
接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者
本品完成了一项国际多中心、前瞻性、随机、开放式、多中心、探索性研究(X-VERT研究),比利时、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、意大利、荷兰、葡萄牙、南非、加拿大、美国、中国和新加坡的141个研究中心参加了该研究,受试对象为1504名患有非瓣膜性心房颤动计划进行心脏复律治疗的患者(且为口服抗凝剂初治或接受过口服抗凝剂预治疗的患者),受试者按2:1随机分组接受利伐沙班和剂量调整的VKA,研究期间对终点进行了盲态评价,旨在评估两种药物对心血管事件的预防作用。研究期间使用了TEE引导下的心脏复律(预治疗1-5天)或常规的心脏复律(预治疗至少3周)。利伐沙班组(n=978)和VKA组(n=492)各有5名患者(占比分别为0.5%和1.0%)出现了主要有效性终点事件(卒中、短暂性脑缺血发作、非CNS的全身性栓塞、心肌梗塞(MI)和心血管死亡)(RR 0.50;95%CI:0.15-1.73;改良ITT人群)。利伐沙班组(n=988)和VKA组(n=499)各有6名(0.6%)和4名(0.8%)受试者出现了主要的安全性终点事件(大出血)(RR=0.76;95%CI 0.21-2.67;安全性人群)。该探索性研究显示,在心脏复律的治疗过程中,利伐沙班和VKA治疗组的有效性及安全性相当。
儿童人群
欧洲医药评价署已批准延期提交下列研究结果,即利伐沙班用于一个或多个儿童亚群以治疗血栓栓塞的研究。欧洲医药评价署也免除了提交用于所有儿童亚群以预防血栓栓塞的研究结果。关于儿科用药的信息参见【儿童用药】。
QT/QTc间期延长
在年龄50岁及以上的健康男性及女性中进行的一项全面的QT间期研究中,利伐沙班(15mg及45mg,单剂量)给药,并未观察到QTc间期的延长。
药理毒理药理作用
利伐沙班是一种口服,具有生物利用度的Ⅹa因子抑制剂,其选择性地阻断Ⅹa因子的活性位点,且不需要辅因子(如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化Ⅹ因子为Ⅹa因子(FⅩa),在凝血级联反应中发挥重要作用。
利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Ⅹa因子活性,应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Ⅹa因子活性同样受利伐沙班影响。
毒理研究
遗传毒性:
利伐沙班在Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日,未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC),该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高,妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg,毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少,胎仔体重减轻,相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg,胎仔体重减轻,相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性,大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg,(约为人未结合药物AUC的6倍),可见母体出血及母体及胎鼠死亡。
致癌性:
小鼠或大鼠经口给药2年,未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。
储藏常温(10-30℃)密封保存。将药品置于儿童触及不到的地方。