产品介绍治疗勃起功能障碍。
用法用量服用他达拉非片不受进食影响。不要掰开他达拉非片,本品需整片服用。一、勃起功能障碍:按需服用他达拉非片。对于大多数患者,按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg,在进行性生活之前服用。依据个体的疗效和耐受性不同,可将剂量增加到20mg或降低至5mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。与安慰剂相比,按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此,在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时,应考虑此因素。每日一次服用他达拉非片。每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg,每天在大约相同时间服用,无需考虑何时进行性生活。依据个体的疗效和耐受性不同,可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。应根据患者具体情况权衡风险获益,选择适宜的治疗方案。二、勃起功能障碍合并良性前列腺增生:每日一次服用他达拉非片,推荐剂量为5mg,每天大约在同时间服用,无需考虑何时进行性生活。三、特殊人群用药:详见说明书。
禁忌硝酸盐类药物:正在服用任何形式的硝酸盐类药物,无论是定期和/或间歇性给药的患者,严禁服用。临床药理学研究表明,本品可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果(见“药理毒理”)。超敏反应:已知对他达拉非过敏的患者不得服用本品。有超敏反应的报告,包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎(见“不良反应”)。鸟苷酸环化酶(GC)刺激剂:正在使用GC刺激剂(如利奥西呱)的患者不得服用。PDE5抑制剂,包括他达拉非片,可能会加强GC刺激剂的降压效果。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
风险总结
他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据,无法了解任何与药物
有关的不良发育结果风险。在动物生殖研究中,在器官发生期经口给予剂量最高为人
体最大推荐剂量(MRHD,Maximum Recommended Human Dose,20 mg/天)11倍的他
达拉非对妊娠大鼠或小鼠没有产生不良的发育影响(见以下数据)。
动物数据—
动物生殖研究表明,在器官形成期内经口给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非,暴露水
平达到推荐的最大人类剂量(MRHD,20mg/天)的11倍,没有致畸性、胚胎毒性或胎
仔毒性的证据。在一项产前/产后发育研究中,给予母体他达拉非的剂量按AUC达到
MRHD的10倍以上时,出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC,在剂量超过MRHD
的16倍时,发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖表现(见【药
理毒理】)。
另一项剂量水平为 60、200 和 1000 mg/kg 的大鼠出生前和出生后发育研究观察到,
出生后幼仔的生存期降低。母体毒性的未见反应剂量(NOEL,No Observed Effect Level)
为每日 200 mg/kg,而发育毒性的未见反应剂量为每日 30 mg/kg。该剂量的暴露水平分
别约是 MRHD 20 mg 时人体 AUC 的 16 倍和 10 倍。
他达拉非和/或其代谢产物可以透过大鼠胎盘,导致胎仔暴露。
哺乳期妇女
风险总结
他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对
母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产物在哺乳期
大鼠的乳汁中可检出,浓度大约是血浆浓度的2.4倍。
生育期男性和女性
不孕
根据3项成年男性研究的数据,在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉
非给药9个月的研究中,他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6
个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成
激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义
尚不明确,也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。在动物研究中,在犬中观察到精子发生减少,但在大鼠中未观察到这种现象。
儿童用药他达拉非片不用于儿童患者。18 岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。
老年用药在他达拉非临床研究的受试者总人数中,约有 19%为 65 岁及以上的患者,2%为 75
岁或以上患者。在他达拉非治疗 BPH 的临床研究(包括 ED 合并 BPH)的受试者总人
数中,约有 40%为 65 岁及以上的患者,10%为 75 岁及以上的患者。在这些临床试验中,
年龄较大的受试者(>65 和≥75 岁),与较年轻的受试者(≤65 岁)相比,没有观察到
有效性或安全性的总体差异。然而,在所有按需服用他达拉非片治疗 ED 的安慰剂对照
临床研究中,65 岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高(2.5%的患者)
(见【不良反应】)。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为
敏感(见【药理毒理】)。
药物相互作用与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性
硝酸盐类药物——临床药理学研究表明,他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作
用,因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用
他达拉非片的患者,仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物,否则应至少
在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种
情况下,只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药
物(见【禁忌】、【用法用量】及【药理毒理】)。
α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时,应谨慎。PDE5抑制剂,
包括他达拉非片,以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当
血管舒张剂合用时,可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或
阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了研究(见【注意事项】,【用法用量】及【药理毒
理】)。
抗高血压药——PDE5抑制剂,包括他达拉非,是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达
拉非对特定的抗高血压药物(胺碘酮,血管紧张素II受体阻断剂,苄氟噻嗪,依那普利
和美托洛尔)的降血压作用的影响,进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合
用后,相对于安慰剂,血压略有降低(见【注意事项】及【药理毒理】)。
酒精——酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用
时,其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒(如5个单位或更多)合并他达拉非
片可能会增加直立性体征和症状的可能性,包括心率加快,直立性血压降低,头晕及
头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度,酒精也不影响他达拉非的血浆浓度(见【注
意事项】及【药理毒理】)。
其他药物对他达拉非片的作用 (见【用法用量】及【注意事项】)
抗酸剂——抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表
观吸收速率,但对他达拉非的AUC没有影响。
H2拮抗剂(如尼扎替丁)——与尼扎替丁合并给药后,胃pH值显著升高,对药代动力
学没有显著影响。细胞色素P450抑制剂——他达拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代谢。研究表
明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。
CYP3A4(如酮康唑)——相对于他达拉非20 mg单独给药,CYP3A4的强效选择性抑制
剂酮康唑(400 mg/天)能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%,Cmax(Maximum
observed plasma concentration)增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药,酮康唑(200
mg/天)能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%,Cmax增加15%(见【用法用
量】)。
尽管未对特定的相互作用进行研究,其他CYP3A4抑制剂,如红霉素,伊曲康唑和
葡萄柚果汁,也可能会增加他达拉非的暴露水平。
HIV蛋白酶抑制剂——利托那韦(500 mg或600 mg,每天两次达稳态),是CYP3A4,
CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制剂,相对于20 mg他达拉非单次给药,能使他
达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%,Cmax降低30%。利托那韦(200 mg每天两
次),相对于他达拉非20 mg单用,能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%,
Cmax无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究,其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会
增加他达拉非的暴露水平(见【用法用量】)。
细胞色素P450诱导剂——研究表明,能够诱导CYP3A4的药物,可以降低他达拉非的暴
露水平。
CYP3A4(如利福平)——利福平(600 mg/天),是CYP3A4诱导剂,与他达拉非10
mg单独给药相比,能使他达拉非的AUC降低88%,Cmax降低46%。尽管未对特定的相
互作用进行研究,其他CYP3A4诱导剂,如卡马西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能会降
低他达拉非的暴露水平。无需调整剂量。他达拉非与利福平或其他CYP3A4诱导剂同时
给药导致的暴露水平降低,会降低每日一次服用他达拉非片的疗效,而疗效降低的幅
度是未知的。
他达拉非片对其他药物的作用
阿司匹林 — 他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。
细胞色素P450底物— 对经细胞色素P450(CYP)同功酶代谢的药物,预期他达拉非片
不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明,他达拉非不会抑制或诱导
P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。
CYP1A2(如茶碱)— 他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱
合并给药时,会轻微增加茶碱引起的心率加快(3次/分钟)。
CYP2C9(如华法令)—他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响,对华法令
引起的凝血酶原时间的改变也无影响。
CYP3A4(如咪达唑仑或洛伐他汀) — 他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著
影响。
P-糖蛋白(如地高辛)— 他达拉非(40 mg每日一次)联合给药10天,在健康受试者
中对地高辛(0.25 mg/天)的稳态药代动力学无显著影响。
临床试验以下数据均来自国外试验。
按需服用他达拉非片
在 22 项最长为期 24 周、涉及超过 4000 例患者的临床研究中,评估了他达拉非对
治疗勃起功能障碍的有效性和安全性。按需服用(最多每日一次服用)他达拉非,显示
可以改善患有勃起功能障碍(ED)男性的勃起功能。
他达拉非在一般 ED 人群中进行了 7 项为期 12 周的随机、多中心、双盲、安慰剂
平行对照的以有效性和安全性作为主要评价指标的研究。其中 2 项在美国进行,其他 5
项在美国以外的中心进行。另外进行的 2 项试验涉及 ED 患者合并糖尿病以及在保留双
侧神经的前列腺切除术后继发的 ED。
在这 7 项研究中,按需服用他达拉非片,剂量范围 2.5~20mg,最多每日一次。患者
可以自由选择服药时间和进行性活动时间之间的间隔。对进食和饮酒没有限制。
对他达拉非片治疗ED的有效性评价采用了几种评估工具。3个主要的评价指标为:
国际勃起功能评分(IIEF, International Index of Erectile Function)中的勃起功能部分(EF,
Erectile Function),性生活日记(SEP, Sexual Encounter Profile)中的问题 2 和问题 3。
IIEF 是一种对过去 4 周进行的回顾性评估的问卷,在无治疗基线期结束时和随机后每次
访视时进行。IIEF 中的 EF 部分总分为 30 分,分数越高,则勃起功能越好。SEP 是患者
记录在试验期间每次性活动的日记。SEP 的问题 2 是“您是否能将您的阴茎插入到性伴
侣的阴道内?”SEP 问题 3 是,“您阴茎勃起的时间是否足以完成成功的性交?”对每个
患者阴茎插入阴道内(SEP 问题 2)和维持勃起完成性交(SEP 问题 3)的成功的总体
百分比进行统计。
美国 ED 人群的试验结果——在美国 2 项主要的有效性和安全性试验共包含了 402 例
ED 的男性,平均年龄 59 岁(27~87 岁)。该人群中 78%为白种人,14%为黑人,7%
为西班牙裔,1%为其他种族;这些患者包含不同严重度、不同病因(器质性、心理性、
混合性)的 ED,以及合并多种疾病,包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。多数(90%
以上)的患者 ED 病史在一年以上。A 研究主要在一些学术研究中心进行,B 研究则主
要在一些社区的泌尿科诊所内进行。在每一项研究中均显示,20mg 他达拉非片对改善
3 个主要有效性指标均显示了显著的临床和统计学意义(见表 5)。他达拉非片的疗效
不随时间而减弱。
针对美国以外一般ED人群的试验——共有5项针对美国之外的一般ED人群的有效性和
安全性的研究,患者总数为1112例,平均年龄为59岁(21~82岁)。该人群中76%为白
种人,1%为黑人,3%为西班牙裔,20%为其他种族;这些患者包含不同严重度、不
同病因(器质性、心理性、混合性)的ED以及合并多种疾病,包括糖尿病、高血压和
其他心血管疾病。多数(90%以上)的病人ED病史在一年以上。在这5项研究中,
5mg、10mg和20mg他达拉非片对改善3个主要有效性指标均显示了显著的临床和统计
学意义(见表6、7、8)。他达拉非片的疗效不随时间而减弱。此外,与服用安慰剂的患者相比,服用他达拉非片的所有严重程度的 ED 患者,在
EF 部分的评分、SEP 问题 2 和问题 3 的成功率、以及病人报告的勃起功能均有改善。
因此,所有 7 项主要研究均显示,通过 IIEF 问卷和 SEP 日记测量,他达拉非显著
改善了患者获得充分勃起以使阴茎可以插入阴道内,并且保持足够长时间的勃起以完成
成功的性交的能力对合并糖尿病的ED患者的疗效——他达拉非片对治疗合并糖尿病的ED患者有效。合并
糖尿病的ED病人也被包括在这7项有效性研究的一般ED人群(N=235)以及一项专门
评估合并1型或2型糖尿病的ED病人(N=216)的研究中。在这项随机、安慰剂对照、
双盲、平行设计的前瞻性研究中,通过IIEF问卷和SEP日记问题2和问题3的测量,也证
实了他达拉非片对勃起功能有临床意义上和统计学显著的改善(见表9)。对根治性前列腺切除术后患者继发的ED的疗效——他达拉非片对治疗双侧保留神经的
根治性前列腺切除术后病人继发的ED有效。在该人群中进行的一项随机、安慰剂对
照、双盲、平行设计的前瞻性研究(N=303)中,通过IIEF问卷和SEP日记问题2和问
题3的测量,也证实了他达拉非片对勃起功能有临床意义上和统计学显著的改善(见表
10)。关于确定对他达拉非片最佳使用的研究——有多项研究的目的是确定他达拉非片在治
疗 ED 时的最佳使用。其中的一项研究确定了患者在服药后 30 分钟内成功勃起的百分
比。在这项随机、安慰剂对照、双盲试验中,共 223 例患者被随机分配到安慰剂组、他
达拉非片 10mg 组或 20mg 组。通过秒表计时,患者记录了服药后到获得成功勃起的时
间。成功勃起的定义为在 4 次性尝试中至少获得一次勃起,并可成功性交。在 30 分钟
时或之前,安慰剂组、10mg 组和 20mg 组分别有 35%(26/74)、38%(28/74)和 52%
(39/75)的病人报告了如上定义的成功勃起。有 2 项研究评估了他达拉非片在服药后特定时间点的有效性,特别在服药后 24 小
时和 36 小时。
在第一项研究中,共有 348 例患者被随机分配到安慰剂组或他达拉非片 20mg 组。
患者被鼓励进行 4 次性交尝试,2 次在服药后 24 小时,2 次在服药后 36 小时。结果显
示安慰剂组和他达拉非片组在每个预先确定的时间点均有显著差异。在 24 小时的时间
点(具体而言,22~26 小时),53/144(37%)的安慰剂组患者报告至少有 1 次成功性
交,他达拉非片 20mg 组则为 84/138(61%)。在 36 小时的时间点(具体而言,33~39
小时),49/133(37%)的安慰剂组患者报告至少有一次成功性交,他达拉非片 20mg 组
则为 88/137(64%)。
在第二项研究中,共有 483 例患者被随机分配到 6 个组之一:3 个不同剂量组(安
慰剂组、他达拉非片 10 或 20mg 组)的患者被要求在两个不同的时间点(服药后 24
和 36 小时)尝试性交。患者被鼓励在指定剂量和指定时间进行 4 次独立的尝试。在本
研究中得到的结果显示,安慰剂组和他达拉非片组在每一指定的时间点均有显著统计
学差异。在 24 小时的时间点,安慰剂组、10mg 和 20mg 他达拉非片组的平均每个病
人成功性交占所有尝试的百分比分别为 42%、56%和 67%。在 36 小时的时间点,安
慰剂组、10mg 和 20mg 他达拉非组的平均每个患者成功性交占所有尝试的百分比分别
为 33%、56%和 62%。
每日服用他达拉非片治疗 ED
在 2 项为期 12 周的临床试验中和 1 项为期 24 周的临床试验中,已对他达拉非片每
日一次给药治疗勃起障碍的有效性和安全性进行了评估,这些试验总共涉及853例患者。
在具有 ED 的患者中,已发现他达拉非片每日一次给药可有效改善勃起功能。
在 2 项分别为期 12 周和 24 周的、随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行分组设
计、主要有效性和安全性试验中,已在一般 ED 人群中对他达拉非片进行了评估。其中
一项试验是在美国开展的,一项是在美国之外的试验中心开展的。在合并糖尿病的 ED
患者中,开展了另外一项有效性和安全性试验。他达拉非片为每日一次给药,剂量范围
为 2.5~10 mg。没有限制食物和酒精摄入。没有限制相对于患者给药时间的性活动时间。
一般 ED 人群中的试验结果——在美国的主要有效性和安全性试验中,总计纳入了 287
例患者,平均年龄为 59 岁(范围为 25~82 岁)。该人群中 86%为白人,6%为黑人,
6%为西班牙裔,2%为其他种族,该人群中包括了不同严重程度和不同病因(器质性、
心理性、混和性)的 ED 患者,患者具有多种伴随疾病,包括糖尿病、高血压和其他心
血管疾病。多数 (>96%) 患者报告的 ED 持续时间至少为 1 年。
在美国之外开展的主要有效性和安全性试验中,纳入了 268 例患者,平均年龄为 56
岁(范围为 21~78 岁)。该人群中 86%为白人,3%为黑人,0.4%为西班牙裔,10%为
其他种族,该人群中包括了不同严重程度和不同病因(器质性、心理性、混和性)的 ED
患者,患者具有多种伴随疾病,包括糖尿病、高血压和其他心血管疾病。93%的患者报
告的 ED 持续时间至少 1 年。
在每项试验中,没有考虑给药时间与性活动之间的关系,根据 IIEF 问卷的 EF 部
分和 SEP 日记的问题 2 和问题 3 测量,他达拉非片可改善勃起功能,具有临床意义和
统计学意义(见表 11)。在指导下服用时,他达拉非片可有效改善勃起功能。
在6个月的双盲试验中,他达拉非片的治疗效果没有随时间延长而降低。合并糖尿病ED患者的有效性结果——在合并糖尿病的ED患者中,他达拉非片每日一次
给药可有效治疗ED。在2个试验的总体人群中,均纳入了合并糖尿病的患者 (N=79)。
在第3项随机、多中心、双盲、平行分组设计试验中,仅纳入了合并1型或2型糖尿病的
患者(N=298)。在第3项试验中,根据 IIEF 问卷的EF部分和SEP日记的问题2和问题3测
量,他达拉非片可改善勃起功能,具有临床意义和统计学意义(见表12)。每日一次服用他达拉非 5 mg 治疗 ED 合并 BPH
在一项安慰剂对照、国际、双盲、平行分组的研究中,606 例患者随机入组每日一
次服用他达拉非片 2.5 mg、5mg 或安慰剂。该研究在患有 ED 合并 BPH 的患者中评价
了每日一次服用他达拉非治疗 ED 合并 BPH 症状和体征的有效性和安全性。ED 严重度
为轻度至重度,BPH 的严重度为中度至重度。整个研究人群的平均年龄为 63 岁(范围:
45~83 岁),包含 93%白人、4%黑人、3%其他种族;其中 16%为西班牙裔。另还包含
患有多种共病的患者,例如:糖尿病、高血压和其他心血管疾病。
在该研究中,共同主要终点为 IPSS 总分以及国际勃起功能指数的勃起功能(EF)
域分数。该研究的一个关键次要终点为性活动日记的问题 3(SEP3)。性活动相对于患
者服用他达拉非的时间不受限制。
每日一次服用他达拉非片 5 mg 或安慰剂的 ED 合并 BPH 患者(N=408)的有效性
结果参见表 13、表 14 和图 1。
每日一次服用他达拉非片 5 mg 组的 IPSS 总分以及 IIEF 问卷的 EF 域评分有统计学
意义的改善。此外,每日一次服用他达拉非片 5 mg 组的 SEP3 有统计学意义的改善。他
达拉非 2.5 mg 组的 IPSS 总分没有统计学意义的改善。在该研究中评价了每日一次服用他达拉非片 5 mg 对 Qmax的影响,作为一个安全性
终点。在他达拉非治疗组和安慰剂组中,平均 Qmax相对于基线均有增加(他达拉非片 5
mg:1.6 mL/s,安慰剂:1.2 mL/s);但是,两组之间的这些变化值不具有显著差异。
药理毒理药理作用
性刺激过程中,阴茎因阴茎动脉和阴茎海绵体平滑肌松弛引起阴茎血流增加而勃
起。这一反应是通过神经末梢和内皮细胞释放的一氧化氮(NO)介导的,NO刺激平
滑肌细胞合成环磷鸟苷(cGMP, Cyclic Guanosine Monophosphate),cGMP导致平滑肌
松弛,增加阴茎海绵体血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),通过增加cGMP增强勃起功
能。
PDE5存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、
肺、小脑和胰腺中。体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。由于需要性刺激
激发局部释放NO,因此如无性刺激,他达拉非对PDE5的抑制无意义。
PDE5 抑制可影响阴茎海绵体和肺动脉内的 cGMP 浓度,在前列腺和膀胱的平滑肌
及血管中也观察到相同的情况,减轻 BPH 症状的作用机制目前尚未明确。
体外研究显示,他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。这些研究
显示他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝、白细胞、骨骼肌和其他脏器中
PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用强10000倍以上;比对心脏、血管中PDE3的作用强
10000倍以上;比对视网膜中参与光传导的PDE6的作用强约700倍;比对PDE8、PDE9
和PDE10作用强9000倍以上;比对PDE11A1的作用强14倍,比PDE11A4的作用强40
倍。PDE11存在于人前列腺、睾丸、骨骼肌和其他组织中。在体外,他达拉非能够抑
制重组PDE11A1,在治疗浓度下,对PDE11A4的活性抑制程度较低。抑制PDE11对于
人类的生理作用和临床影响尚不明确。
毒理研究
一般毒性:
小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量(MRHD )20 mg时暴露量(AUC)的2~33倍时,小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠
系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1~54倍时,犬中弥散性动脉炎发生率升高;
12个月犬毒性试验中,当达到14~18倍时未见弥散性动脉炎,2只犬出现了白细胞(嗜
中性粒细胞)显著减少和血小板降低及炎症症状,停药后2周后恢复。
遗传毒性:
他达拉非Ames试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和
大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400 mg/kg/天(以游离他达拉非暴露量计算相当
于MRHD的14或26倍),未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他
达拉非连续3~12个月,20%~100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细
胞变性和萎缩,≥10 mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子生成数量降低。游离他
达拉非在未观察到毒性反应剂量(NOAEL)时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。
大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400 mg/kg/天,未见与给药相关的睾丸变化。
妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非,暴露量(AUC)达MRHD的11倍
时,未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。
一项大鼠围产期发育毒性试验中,当母体给予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的
他达拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时,出现母
体毒性,但存活幼仔生长和发育未受影响。
在一项大鼠围产期发育毒性试验中,他达拉非60、200和1000 mg/kg剂量下可见幼
仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量(NOEL)为200 mg/kg/天(约为MRHD暴露
量AUC的16倍),发育毒性的NOEL为30 mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的10
倍)。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。
致癌性:
大鼠或小鼠2年致癌性试验中,他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天,未见致癌
性。以游离他达拉非的AUC计算,小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20 mg时暴露量
的10倍,雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。
临床药理
对血压的影响
与安慰剂相比,健康男性受试者服用他达拉非20 mg后,仰卧位收缩压和舒张压
(平均最大降幅分别为1.6/0.8 mm Hg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别
为0.2/4.6 mm Hg)均无显著差别。此外,心率也无显著变化。
与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响
临床药理学研究表明,他达拉非(5~20 mg)可增强硝酸盐的降压作用。因此,服
用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片(见【禁忌】)。
一项研究评估了硝酸甘油和他达拉非相互作用的程度,在服用他达拉非后的紧急
情况下,可能需要服用硝酸甘油。这是在150名男性受试者(包括患有糖尿病和/或已
控制的高血压的患者)中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究,患者接受每日一
次20 mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后,在预先规定的时间点(他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时),单次给予受试者0.4 mg
舌下含服硝酸甘油(NTG,Nitroglycerin)。这项研究是为了测定在他达拉非给药后,
何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点,
他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标,未观察
到他达拉非和NTG之间的相互作用,但与安慰剂相比,更多他达拉非的受试者在这一
时间点,血压降低幅度较大。在48小时后,未检测到这一相互作用(见图2)。因此,他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者,
仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物,否则应至少在使用他达拉非片最
后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下,只有在具备
严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见【禁
忌】)。
与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响
6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男
性受试者中可能发生的药物相互作用(见【用法用量】及【注意事项】)。其中4项研
究给予每日服用α-受体阻滞剂(至少7天)的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另
两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂(至少7
天)。
多沙唑嗪——进行了3项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究,多沙唑嗪是一种α1-
肾上腺受体阻滞剂。
第一项多沙唑嗪研究中在2个周期中采用交叉设计,给予每日一次口服多沙唑嗪8
mg的健康受试者单次口服剂量20 mg的他达拉非或安慰剂(N=18名受试者)。多沙唑
嗪给药至少7天后,同时给予多沙唑嗪和他达拉非或安慰剂(见表15和图3)。在他达拉非或安慰剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时,手工测
定血压。有一次或多次站立位收缩压小于85 mm Hg或站立位收缩压较基线的降低超过
30 mm Hg的受试者为异常值。在他达拉非和安慰剂给药后,分别有9名和3名异常者。
他达拉非和安慰剂给药后,分别有5名和2名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低
超过30 mm Hg而成为异常者,同时有5名和1名受试者因为站立位收缩压小于85 mm Hg
而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。安慰剂组没有报
告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。1名受试者给药后7小时出现眩
晕并持续了5天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和安慰剂时,曾经发生过一次轻
度的眩晕。另1名受试者在给药后25分钟出现头晕,持续了1天。无昏厥报告。
在第二项多沙唑嗪研究中,给予口服多沙唑嗪4或8 mg/天的健康受试者单次口服
剂量为20 mg的他达拉非。该研究分成3个部分进行(N=72名受试者),每个部分均进
行3周期交叉。
A部分(N=24),将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4 mg,每天上午8点给药一次。他
达拉非在每天上午8点,下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。
B部分(N=24),将受试者的多沙唑嗪剂量增加到4 mg,每天上午8点给药一次。他
达拉非在每天上午8点,下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。
C部分(N=24),将受试者的多沙唑嗪剂量增加到8 mg,每天上午8点给药一次。
在这一部分,在上午8点或晚上8点给予他达拉非或安慰剂。
表16和图4给出了安慰剂对照部分(C部分)给药后12小时内扣除安慰剂的收缩压
平均最大降幅。他达拉非或安慰剂给药后36小时内,每15~30分钟用动态血压监测(ABPM)测定血
压。若在分析期内,记录了一个或多个收缩压读数<85 mm Hg,或收缩压相对于时间
匹配的基线降低>30 mm Hg,该受试者为异常者。
C部分的24名受试者中,在上午8点给予他达拉非或安慰剂后24小时内,16名他达
拉非组受试者为异常者,6名安慰剂组受试者为异常者。其中,他达拉非组或安慰剂组
分别有5名和2名异常者是因为收缩压<85mm Hg,而有15名和4名异常者是因为收缩压
相对于基线的降低>30 mm Hg。
晚上8点给药后24小时内,17名他达拉非组受试者和7名安慰剂组受试者被划分为
异常者。其中,他达拉非组或安慰剂组分别有10名和2名异常者是因为收缩压
<85 mmHg,而有15名和5名异常者是因为收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg。
在他达拉非组和安慰剂组中,均有其他一些受试者在24小时后,被判定为异常
者。
对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中(N=72名受试
者),他达拉非组出现两名(1名受试者从给药后10小时开始,出现症状性低血压,持
续大约1小时,另1名受试者从给药后11小时开始,头晕,并持续了2分钟)。安慰剂组
没有出现此类不良事件。他达拉非给药前,一名受试者在多沙唑嗪导入期间,出现严
重事件(头晕)。
在第三项多沙唑嗪研究中,健康受试者(N=45接受治疗;37完成)以双周期交叉
设计,接受了28天每日一次服用他达拉非5 mg或安慰剂。7日后,多沙唑嗪的起始剂量
为1 mg,在每个周期的最后21天内,逐步增加到4 mg/天(7天1 mg;7天2 mg;7天4
mg多沙唑嗪)。结果见表17。在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前30和15分钟,及给药后1、2、3、4、5、
6、7、8、10、12和24小时,以及在4 mg多沙唑嗪给药的第7天,手工测定血压。
在多沙唑嗪1 mg第一次给药后,他达拉非5 mg组没有异常者,安慰剂有1名站立位
收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg的异常者。
在多沙唑嗪2 mg第一次给药后,因为站立位收缩压相对于基线的降低>30 mm
Hg,他达拉非5 mg组有2名异常者,安慰剂没有异常者。
在多沙唑嗪4 mg第一次给药后,他达拉非5 mg组没有异常者,安慰剂有2名站立位
收缩压相对于基线的降低>30 mm Hg的异常者。多沙唑嗪4 mg第一次给药后,他达拉
非5 mg组有1名异常者,安慰剂组有3名异常者因站立位收缩压<85 mm Hg。多沙唑嗪
4 mg给药后第七天,他达拉非5 mg组没有异常者,安慰剂组有1名患者站立位收缩压相
对于基线降低>30 mm Hg,1名患者站立位收缩压<85 mm Hg。所有可能与血压作用有关
的不良事件,都为轻度或中度。在这项研究中,共发生两次昏厥,一名受试者在他达
拉非5 mg单独给药后,另一名是在他达拉非5 mg和多沙唑嗪4 mg同时给药后。
坦索罗辛——在第一项坦索罗辛研究中,在3个周期中采用交叉设计,给予每日一次服
用坦索罗辛(一种选择性肾上腺素α1A受体阻断剂)0.4 mg的健康受试者单次口服剂量
10,20 mg的他达拉非或安慰剂(N=18名受试者)。坦索罗辛给药至少7天后,在坦索
罗辛给药后2小时,给予他达拉非或安慰剂。
在他达拉非或安慰剂有结1.3.5.10.12024小时,手工测定中压。他达拉非10m_2omg组
和安慰剂组分别有2名,2名和1名异常者(在一个或多个时间点,站立位收缩压相对于基线降低> 30mmHg的在坦索罗辛给药第1天,第6天和第7天前30和15分钟,以及给药后1.2.3.4.5.6.7.8 10、12和24小时,手工
测定血压。没有异常者(在一个或多个时间点,站立位收缩压相对于基线降低> 30mmHg的受试者)。一名安慰
剂联合坦索罗辛的受试者(第7天),以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者(第6天),站立位血压<85mmHge
没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。
阿夫唑嗪在每日一次服用盐酸阿夫唑嗪(-种肾上腺素a1A受体阻断剂) 10mg缓释片的健康受试者中,以2
周期交叉设计,给予他达拉非20mg或安慰剂单次口服给药(N=17名完成的受试者)。阿夫唑嗪给药至少7天后,
在阿夫唑嗪给药后4小时,给予他达拉非或安慰剂。
在他达拉非或安慰剂给药后1.2.3. 4.6.810. 20和24小时,手工测定血压。他达拉非20mg组有1名异常者
(站立位收缩压小于85mmHg)。没有受试者在一个或多个时间点站 立位收缩压较基线的降低超过30mmHg。
没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。
与抗高血压药物合并给药时对血压的影响
胺耐酮一一项研究评估了胺碘酶(5mg,每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液
浓度无影响,胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中因为他达拉非导致的仰卧位
收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为3/2mmHgo-项类似的研究使用他达拉非20mg. 在服用胺碘酮的受
试者中,他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。
血管紧张素受体阻滞剂(使用或不使用其他抗高血压药物)--这项研究评估了血管紧张素1I受体阻滞剂与他
达拉非20mg的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素1受体阻滞剂,单用,或作为复方产品中的
成分之一, 或多药抗高血压方案的一部分。给药后,动态血压测定发现,他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差
异为8/4mmHg.
苄氟基第一项研究评估了苄氟噻嗪(2.5mg,每日一-次)与他达拉非10mg的相互作用。给药后,在服用苄氟噻
嗪的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为6/4mmHg。
依那普利一一项研究评估了 依那普利(10~20mg, 每日一次)与他达拉非 10mg的相互作用。给药后,在服用依
那普利的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为4/ImmHge
美托洛尔一一 项研究评估了缓释美托洛尔(25~ -200mg. 每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。给药后,在
服用美托洛尔的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为5/3mmHg.
与酒精同时给药时对血压的影响
酒精和PDE5抑制剂, 包括他达拉非,都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了 他达拉
非与酒精的相互作用。其中2项研究中,给予的酒精剂量为0.7g/kg,相当于体重为80kg的男性饮用6盎司80度(
美制酒度)的伏特加(相当于180升40度的白酒),其中一项研究中他达拉非的剂量为10mg,而另一项研究为
20mge在这两项研究中,所有患者都在开始后10分钟内,饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精
浓度为0.08%。在这两项研究中,他达拉非合并酒精与酒精单用相比,有更多的患者发生了临床上显著的血压
降低。某些受试者发生了直立性头晕,在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20mg与较低剂量的酒精
合用时(0.6g/kg.相当于体重为80kg的男性饮用4盎司80度(美制酒度)的伏特加(相当于120升40度的白酒,
在10分钟内饮尽),并未观察到直立性低血压,头晕的发生率与酒精单用相似,酒精的降压作用没有被增强。
他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度,酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。
对运动应激测试的影响
项单独的临床药理学 试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉
试验共有23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时
间的平均差异为3秒(他达拉非10mg减去安慰剂) ,没有临床意义。进一步的统计学分析证明,对于缺血发生时
间,他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是,在这项研究中,他达拉非组受试者在运动后舌下含服确化甘油,观
察到临床显著性的血压降低,符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。
对视力的影响
采用Farnsworth-Munsell 100-hue颜色试验,证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂,可使辨色能力产
生一-过性的剂量相关性损伤(蓝/绿),在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一-结果 与抑制和视网膜的光传导
有关的PDE6的作用是-致的。在一项评估他达拉非40mg单次给药对视力影响的研究中(N=59),没有观察到
对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中,色觉变化的报告罕见( <0.1%6的患者),
对精子特征的影响
在男性中进行了 3项试验,每天服用他达拉非10mg(连续6个月)和20mg(连续6个月和连续9个月)研究他
达拉非对精子特征的影响。在这3项研究中,均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10mg他达拉非
的6个月研究,以及20mg他达拉非的9个月研究中,结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低,但这些差异
并无临床意义。而在20mg他达拉非给药6个月的研究中,并未观察到这一-效应。 此外,与安慰剂组相比,10或20
mg他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。
对心脏电生理的影响
在90名年龄为18~53岁的健康男性受试者中, 开展了-项随机、双盲、安慰剂和阳性药(伊布利特静脉给药
)对照的交叉研究,评价100mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的
平均QT (Fridericia QT校正)变化为3.5毫秒双侧90% Ci=1.9, 5.1)。他达拉非相对于安慰剂的平均QT.(个体QT
校正)变化为2.8毫秒(双侧90% C=1.2, 4.4)。选择100 mg剂量的他达拉非(推荐最高剂量的5倍),是因为该剂
量产生的暴查水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项
研究中,与安慰剂组相比,100mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。
受试者)。没有受试者的站立收缩压<85mmHgo没有发生 可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。
在第二项坦索罗辛研究中,每日一次给予健康受试者(N=39接受治疗;35完成)以双周期交叉设计,他达拉
非5mg或安慰剂,共14天。在每个周期的最后7天,增加了坦索罗辛0.4mg,每天一次。
储藏密封,常温(10-30°C)保存。