产品介绍适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。本品关键研究排除了可接受局部治疗的肝细胞癌患者,此类患者尚无可用的研究数据。
用法用量推荐剂量:对于体重<60kg的患者,本品推荐日剂量为8mg(2粒4mg胶囊),每日一次;对于体重≥60kg的患者,本品推荐日剂量为12mg(3粒4mg胶囊),每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。给药方法:口服。本品应在每天固定时间服用,空腹或与食物同服均可。本品应整粒吞服,也可以将本品(不能将其打开或压碎)与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合,形成混悬剂。胶囊必须在液体中停留至少10分钟,搅拌至少3分钟以溶解胶囊壳,然后吞服混悬剂。饮用后,必须将相同量的水或苹果汁(一汤匙)加入玻璃杯中,搅拌数次,然后喝完玻璃杯中所有的液体。如果患者遗漏一次用药且无法在12小时内服用,无需补服,应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整(暂停、减量)之前,应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应;应积极治疗胃肠毒性反应,以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险。监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。轻度至中度不良反应(例如1级或2级)一般无需暂停给药,除非积极治疗后,患者仍不耐受。重度(例如3级)或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至0-1级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表1(详见说明书)。监测、剂量调整和停药的详细信息参见表2(详见说明书)。特殊人群:75岁及以上的患者、高加索人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者,似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外,所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量8mg(2粒4mg 胶囊,体重<60kg)或12mg(3粒4mg胶囊,体重≥60kg)开始治疗,之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。肝功能不全患者:在入组肝细胞癌临床研究的患者中,对于轻度肝功能不全患(Child-Pugh A),无需根据肝功能调整剂量,目前在中度肝功能不全患者(Child-Pugh B)的研究数据有限,轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用戈瑞特甲磺酸仑伐替尼胶囊并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全(Child-Pugh C)患者的研究数据,重度肝功能不全患者不建议服用本品。肾功能不全患者:对于轻度或中度肾功能不全患者,无需根据肾功能调整剂量。目前尚无重度肾功能;不全患者的研究数据,重度肾功能不全患者不建议服用本品。儿童患者:目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据,不建议服用本品。老年患者:不需要根据年龄调整起始剂量,在年龄≥75岁的患者的研究数据有限。
禁忌对本品任何成分过敏者。 哺乳期妇女(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)
孕妇及哺乳期妇女用药避孕在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内,有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性,因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。妊娠目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性(参见【药理毒理】)。妊娠期间不应使用仑伐替尼,除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。哺乳仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中(参见【药理毒理】)。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险,因此,哺乳期间禁用仑伐替尼,并且在停药一周以后再开始哺乳。(参见【禁忌】)。生育力在人体中的作用尚未知。然而,在大鼠、犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性(参见【药理毒理】)。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。
儿童用药目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据,不建议服用本品。
老年用药无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75岁患者的研究数据有限。
药物相互作用其他药品对仑伐替尼的影响化疗药物仑伐替尼、卡铂和紫杉醇合并用药对这3种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。仑伐替尼对其他药品的影响没有数据显示可以排除本品可能成为胃肠道CYP3A4或P-gp诱导剂的风险。这可能导致以CYP3A4/P-gp为作用底物的口服药物的暴露量下降,因此如果同时服用以CYP3A4/P-gp为作用底物的药物时,应充分考虑到这一点,以确保疗效。因此,在接受仑伐替尼的患者中,应谨慎使用已知具有较窄治疗指数的CYP3A4底物(例如阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱(麦角胺、二氢麦角胺))。口服避孕药目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性,因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
临床试验在一项随机、开放、国际多中心临床研究(REFLECT;NCT0761266)中评价了仑伐替尼的疗效,该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌(HCC)患者中进行。该研究入组了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌(BCLC)C期或B期HCC的成人患者,这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗;ECOGPS为0分或1分;未接受过HCC的全身治疗;根据mRECISIT标准,至少有一个可测量的靶病灶。患者被按照1:1随机分组,研究组接受仑伐替尼(基线体重≥60kg的患者为12mg,或基线体重<60kg的患者为8mg)每日1次口服;对照组患者接受索拉非尼400mg每日2次口服,直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区(西方vs亚太地区)、肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在(是vs否)、ECOGPS(0vs1)和体重(<60kgvs≥60kg)进行分层。主要研究终点是总生存期(OS)。REFLECT研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根据HCC的mRECISIT标准,其次要研究终点是无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。共954例患者被随机分组,其中478例分配至仑伐替尼组,476例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是:中位年龄为62岁(范围:20至88岁);男性占84%;亚洲人占69%,高加索人占29%;63%患者中ECOGPS为0分;69%患者的体重≥60kg。在具有至少一个远处转移病灶的590例(62%)患者中,52%有肺转移,45%有淋巴结转移,16%有骨转移。70%的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79%的患者被分类为Child-PughA和BCLCC期,21%的患者为Child-PughA和BCLCB期。75%的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的HCC发生的主要相关因素是乙型肝炎(50%)、丙型肝炎(23%)、饮酒(6%)、其他(7%)和未知病因(14%)。全球数据分析仑伐替尼在OS方面非劣效于索拉非尼(400mg每日两次)。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月,索拉非尼组的中位OS为12.3个月,HR=0.92[95%CI为(0.79,1.06)]。基于根据mRECIST评价的独立影像学评估,在次要终点无进展生存期(PFS),疾病进展时间(TTP)和客观缓解率(ORR)方面,与索拉非尼比,仑伐替尼治疗组获得显著临床改善,且有统计学意义(P<0.0001)。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长PFS和TTP,中位PFS和TTP是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表8和图1中。中国亚组分析在中国大陆+台湾+香港(CTH)人群中,共288名受试者被随机分配接受仑伐替尼(144名受试者)或索拉非尼(144名受试者)治疗。在中国大陆人群中,共213名受试者被随机分配接受仑伐替尼(112名受试者)或索拉非尼(101名受试者)治疗。CTH人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为15.0和10.2个月(HR=0.73,95%CI0.55-0.96)。在CTH人群中,与索拉非尼组相比,仑伐替尼组能显著延长OS(P=0.02620)。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位OS分别为14.7和10.5个月(HR=0.82,95%CI0.59-1.14)。根据mRECIST评价的独立影像学评估,与CTH人群中的索拉非尼相比,仑伐替尼治疗显著延长了PFS(中位数为8.4vs3.6个月,HR=0.47,95%CI为0.35-0.64,P<0.00001),中国大陆人群(中位数为9.2vs3.6个月,HR=0.52,95%CI0.37-0.73,P=0.00012)。与CTH人群中的索拉非尼相比,仑伐替尼治疗显著延长了TTP(中位数为9.2vs3.6个月,HR=0.45,95%CI0.33-0.62,P<0.00001)和中国大陆人群(中位数为9.2vs3.7个月,HR=0.51,95%CI0.35-0.73,P=0.00016)。在CTH人群中,仑伐替尼的ORR(CR+PR)明显高于索拉非尼组(43.8%vs13.2%,P<0.00001,包括7名仑伐替尼受试者[4.9%]达到CR和2名索拉非尼受试者[1.4%]达到CR);和中国大陆人群(44.6%vs15.8%,P=0.00001,包括7名仑伐替尼受试者[6.3%]达到CR和2名索拉非尼受试者[2.0%]达到CR)。CTH人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表9和图2。
药理毒理药理作用仑伐替尼是一种酪氨酸激酶(RTK)受体抑制剂,可抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性,另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK,包括成纤维细胞生长因子(FGF),受体FGFR1、2、3和4,血小板衍生生长因子(PDGF)受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路,体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积,联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。毒理研究遗传毒性甲磺酸仑伐替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性仑伐替尼未进行生育力研究,但大鼠、猴、犬重复给药毒性研究显示,仑伐替尼对生育力有潜在影响,当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02~0.09倍时,雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量(AUC)分别为临床使用剂量(24mg)暴露量的0.2~0.8倍、10~44倍时,猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量(24mg)暴露量时,可见月经次数减少。胚胎/胎仔发育毒性研究:大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性与致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.3mg/kg(按体表面积计算约为人推荐剂量的0.14倍),可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟,胎仔外观(颅顶部水肿及尾部畸形)、骨骼与内脏异常。甲磺酸仑伐替尼1.0mg/kg/天(按体表面积计算约为人推荐剂量的0.5倍)可见着床后丢失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg(按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.03倍),可见胎仔外观(短尾)、内脏(食管后锁骨下动脉)与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加,包括1只胎仔死亡。仑伐替尼0.5mg/kg/天(按体表面积计算约为人用剂量24mg的0.5倍)可使兔流产,引起约1/3妊娠兔晚期流产。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼,乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2倍。幼年动物毒性出生后21天(约为人2岁)的幼年大鼠连续8周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼,剂量≥2mg/kg(约为人推荐剂量AUC的1.2~5倍)可引起生长延迟(体重增长、摄食量、股骨与胫骨的宽度与/或长度降低)、身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。经4周恢复期后,股骨与胫骨长度持续降低。虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点(包括所有剂量下均可见牙齿损坏、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡),但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性仑伐替尼未进行致癌性研究。
储藏不超过30°C保存。