产品介绍本品适用于4岁及以上癫痫患者部分性发作的单药治疗和联合治疗
用法用量推荐剂量:本品须每日服用二次(通常为早上一次,晚上一次)。推荐起始剂量为每次50mg、每日二次,一周后应增加至每次100mg、每日二次的初始治疗剂量。本品治疗的起始剂量也可以为200mg单次负荷剂量,约12小时后采用每次100mg、每日二次(200mg/日)维持剂量方案。当医生确定需要迅速达到拉考沙胺稳态血浆浓度及疗效时,可以给予患者负荷剂量。考虑到中枢神经系统不良反应发生率可能升高,应在医学监督下进行负荷剂量给药(参见[不良反应])。尚未研究负荷剂量用于急症时的情况,如癫痫持续状态。基于疗效和耐受性,可每周增加维持剂量,每次增加50mg;每日二次(每周增加100mg),直至增至最高推荐日剂量400mg(每次200mg、每日二次)。如果漏服一次剂量的拉考沙胺,患者应立即补服,然后按时服用下一次的剂量。如果患者在下一剂量应服时间的6小时内发现漏服,则无需补服,只需按时服用下一次拉考沙胺即可。患者不应服用双倍剂量。根据目前的临床实践,如果须停用拉考沙胺,则建议逐渐停药(例如,按200mg/周逐渐降低日剂量)。特殊人群用药:肾功能受损:轻度和中度肾功能受损(CLcm>30m1/分钟)患者不需要调整剂量。轻度或中度肾功能受损患者,可考虑接受200mg负荷剂量,但进一步剂量调整(每日>200mg)时应谨慎,重度肾功能受损患者(CLcm≤30ml/分钟)及终末期肾病患者,推荐的最高维持剂量为250mg/日,调整这些患者的剂量时应谨慎.如果有负荷剂量指征,应使用100mg起始剂量,然后使用第一周每次50mg、每日二次给药方案。需要血液透析的患者,建议在血液透析结束后直接补充不超过50%的分次日剂量。用于终末期肾病患者时应谨慎,因为相关临床经验很少,且可能会出现代谢产物(具有未知的药理学活性)蓄积。肝功能受损:轻至中度肝功能受损患者的最高推荐剂量为300mg/日,肝功能受损患者的剂量调整应谨慎。对于合并存在肾功能受损的患者,调整剂量时应谨慎本品在重度加功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学(参见[药代动力学],不建议本品用于重度肝功能受损患者。服用方法:口服。本品与或不与食物同服均可。
禁忌对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。
已知有II度或III度房室传导阻滞者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
与癫痫及总体抗癫痫药物相关的风险
所有抗癫痫药物研究均表明,在接受癫痫治疗女性的子代中,畸形患病率是普通人群的二至三倍,在普通人群中的发生率约为3%。在接受治疗的人群中, 观察到多种药物引起畸形增加,但目前仍不清楚治疗和/或疾病在其中的作用程度。
此外,由于疾病加重对母亲和胎儿均有害,因此不应中断有效的抗癫痫药物治疗。
与拉考沙胺相关的风险
本品用于孕妇的数据不充分。动物研究未提示对大鼠或家兔的致畸作用,但在母体毒性剂量水平,大鼠和家兔中观察到了胚胎毒性(参见【药理毒理】)。本品对人类的潜在风险未知。
本品不应在妊娠期使用,除非有明确需要(如果母亲的获益大于对胎儿的潜在风险)。如果女性决定怀孕,应仔细地重新评估本品的使用。
哺乳期
目前拉考沙胺是否会被分泌至人乳汁中未知,不能排除对新生儿/婴儿的风险。动物研究显示,拉考沙胺会被分泌至乳汁中。作为预防措施,本品治疗期间应停止哺乳。
生育能力
在大鼠中达到的血浆暴露量(AUC)约为人用最高推荐剂量(MRHD)血浆暴露量的 2 倍时,未观察到对雄性或雌性大鼠生育力或生殖的不良反应。
儿童用药4 岁以下儿童的安全有效性尚未确立。
4 岁及以上儿童用药详细信息请参见【用法用量】。
老年用药老年患者(年龄超过 65 岁)不需要减量。本品用于老年癫痫患者的经验有限。用于老年患者时,应考虑年龄相关的肾脏清除率下降以及 AUC 水平升高(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
药物相互作用本品应慎用于接受已知可引起PR间期延长药物(例如卡马西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林)治疗的患者,以及接受I类抗心律失常药物治疗的患者。然而,临床试验亚组分析未发现接受卡马西平或拉莫三嗪合并给药的患者出现PR间期延长的幅度增加。
体外试验数据
数据总体提示,拉考沙胺发生药物相互作用的可能性较低。多项体外研究表明,在临床试验中观察到的血药浓度范围内,拉考沙胺不会诱导CYP1A2、CYP2B6和CYP2C9酶,且不会抑制CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1酶。一项体外研究表明,拉考沙胺在肠道内不经P糖蛋白转运。体外数据显示,CYP2C9、CYP2C19 和CYP3A4能够催化O-去甲基代谢产物形成。
体内试验数据
拉考沙胺抑制或诱导CYP2C19和CYP3A4的程度没有临床意义。拉考沙胺不影响咪达唑仑(经CYP3A4代谢,拉考沙胺给药剂量为每次200mg、每日二次) 的AUC,但咪达唑仑的Cmax略微升高(30%)。拉考沙胺不影响奥美拉唑(经CYP2C19和CYP3A4代谢,拉考沙胺的给药剂量为每次300mg、每日二次)的药代动力学。
CYP2C19抑制剂奥美拉唑(每次40mg、每日一次)未引起拉考沙胺暴露量出现具有临床意义的改变。因此,CYP2C19中度抑制剂对拉考沙胺全身暴露量产生具有临床意义的影响的可能性不大。
与CYP2C9强效抑制剂(例如氟康唑)和CYP3A4强效抑制剂(例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素)合并治疗时,可能导致拉考沙胺全身暴露量增加,建议在使用时需谨慎。未在体内试验中确定这类相互作用,但根据体外试验数据,可能会发生此类相互作用。
利福平或圣约翰草(贯叶连翘)等强效酶诱导剂,可能会中等程度地降低拉考沙胺的全身暴露量。因此,开始或结束这些酶诱导剂治疗时应谨慎。
抗癫痫药
在相互作用试验中,拉考沙胺未显著影响卡马西平和丙戊酸的血浆药物浓度。拉考沙胺血浆药物浓度不受卡马西平及丙戊酸影响。不同年龄段的群体药代动力 学分析的结果表明,与已知为酶诱导剂的其他抗癫痫药(各种剂量的卡马西平、苯妥英、苯巴比妥)合并治疗后,拉考沙胺的全身总暴露量在成人和儿童患者中 分别降低25 %和17 %。
口服避孕药
一项相互作用试验中,拉考沙胺与口服避孕药炔雌醇和左炔诺孕酮之间不会发生具有临床意义的相互作用。这些药物合并使用时,孕酮浓度不受影响。
其他药物
相互作用试验表明,拉考沙胺不会影响地高辛的药代动力学。拉考沙胺与二甲双胍不会发生具有临床意义的相互作用。
华法林与拉考沙胺合并给药,不会导致华法林的药代动力学和药效学发生具有临床意义的改变。
虽然未获得拉考沙胺与酒精的药代动力学相互作用数据,但不能排除酒精对药效学的影响。
拉考沙胺的蛋白结合率较低,小于15%。因此,认为不大可能通过竞争蛋白结合位点,与其他药物发生具有临床意义的相互作用。
临床试验国外临床研究结果
成年人群
单药治疗
在886例16岁或以上的新诊断或最近诊断为癫痫的患者中开
展了一项双盲、平行分组、卡马西平控释片对照的非劣效性
研究,证实了拉考沙胺单药治疗的有效性。患者必须出现无
意义的部分性癫痫发作,伴有或不伴有继发性全面性发作。
将患者以1:1的比例随机分配至卡马西平控释片组或拉考沙
胺组,并接受片剂给药。给药剂量基于剂量-效应,卡马西
平控释片的剂量为400- 1200mg/日,拉考沙胺为200-600mg/
日。根据患者应答情况,治疗持续时间最长为121周。
使用Kaplan-Meier生存分析方法,拉考沙胺治疗组患者的6
个月无癫痫发作率为89.8%,而卡马西平控释片治疗组患者
为91. 1%。两个治疗组之间调整后的绝对差异值为-1.3% (
95% CI: -5.5, 2.8)。拉考沙胺治疗组患者的12个月无癫痫
发作率(Kaplan-Meier法)为77. 8%,而卡马西平控释片治
疗组患:者为82.7%。
在两个治疗组中,65岁 及以上老年患者(拉考沙胺治疗组62
例患者,卡马西平控释片治疗组57例患者)的6个月无癫痫
发作率相似。该比率也与总体人群中观察到的比率相似。在
老年人群中,55例患者(88. 7%)的拉考沙胺维持剂量为
200mg/日,6例患者(9. 7%)为400mg/日,1例患者(1.6 %)
的剂量上调至超过400mg/日。
联合治疗
在三项多中心、随机、安慰剂对照并有12周维持期的临床试
验中,确定了本品推荐剂量(200mg/日、400mg/日)用于
联合治疗的有效性。在联合治疗对照试验中也证明了本品:
600mg/日有效,但有效性与400mg/日相似,且由于中枢神
经系统和胃肠道相关的不良反应,患者不大可能耐受600mg/
日剂量。因此,不推荐使用600mg/日剂量。最大推荐剂量为
400mg/日。这些试验涉及1308例平均23年癫痫部分性发作史
的患者,旨在评价拉考沙胺与1~3种抗癫痫药物合并给药时
在下述患 者中的有效性和安全性:未控制的癫痫部分性发
作伴或不伴继发性全面性发作的患者。总体而言,安慰剂组
、拉 考沙胺200mg/日组和拉考沙胺400mg/日组中,癫痫发
作频率降低50%的受试者比例分别为23%、34%和40%。
一项多中心、开放性研究,确定了单次静脉注射负荷剂量拉
考沙胺的药代动力学和安全性。该研究评价了先采用单次静
脉注射负荷剂量(包括200mg)拉考沙胺,以快速起效,然
后每日口服给药二次(与静脉注射剂量相等)在联合治疗16
至60岁受试者癫痫部分性发作的安全性和耐受性。
儿童人群
在4岁以上儿童及成人中,部分性癫痫发作的临床表现相似
。拉考沙胺在4岁以上儿童中的有效性是根据青少年和成人
部分性癫痛发作患者的数据外推得出的,确定了儿童剂量调
整,预计疗效相近。
通过一项双育、随机、安慰剂对照研究,验证并支持了上述
外推原则。该研究包括8周基线期,随后为6周剂量调整期。
合格的入组患者必须满足以下条件:正在接受1至3种稳定剂
量方案的抗癫痫药物治疗:在筛选前4周内发生了至少2次部
分性癲痫发作:且在进入基线期之前的8周期间无癫痫发作
期不长于21天,这些患者随机接受安慰剂(n=172) 或拉考
沙胺(n=171) 治疗。
体重< 50kg的受试者的起始剂量为2mg/kg/日,体重≥50kg的
受试者起始剂量为100mg/日,分为2次给药。在剂量调整期
间,体重< 50kg的受试者以1或2mg/kg/日加量调整,体重≥
50kg的受试者以50mg或100mg/日加量调整,以达到维持期
的目标剂量范围。
受试者必须在调整期的最后3天期间达到并维持按体重范围
给子的最低目标剂量,才有资格进入10周维持期。整个维持
期内,受试者的拉考沙胺剂量必须保持稳定,或退出该研究
并进入盲态逐渐减量期。
数据显示,与安慰剂组相比,拉考沙胺组从基线到维持期每
28天部分性癫痫发作频率下降更为明显,且差异具有统计学
意义(p=0.0003)和临床意义。基于协方差分析,与安慰剂
组相比,拉考沙胺组的发作频率下降百分比提高31.72% (
95% CI: 16.342, 44.277)
总体而言,在拉考沙胺组,从基线到维持期,每28天的部分
性癫痫发作频率至少降低50%的受试者比例为52.9%,而在
安慰剂组,该比例为33.3%。
儿童生活质量调查评估表明,拉考沙胺组和安慰剂组受试者
在整个治疗期间具有相似且稳定的健康相关生活质量。
中国临床研究结果
在一项包含12周维持期的多中心、随机、安慰剂对照临床试
验中证实了推荐剂量(200mg/日、400mg/日)的本品作为
联合治疗用于日本和中国成人癫痫部分性发作患者的有效性
。该研究随机分配了548例,年龄≥16岁的患者,目的为评价
拉考沙胺与1至3种抗癫痫药物联合给药时,在控制不良的癫
痫部分性发作伴或不伴继发性全面发作的患者中的有效性和
安全性。
总体上,与安慰剂组相比,拉考沙胺400mg/日组和200mg/
日组从基线至维持期的每28天癫痫部分性发作频率显示了具
有统计学意义和临床意义的下降(p<0.001) 。中国受试者结
果与总体全分析集结果相似( 两组均为p<0.001)。
共406例中国受试者随机分组,402例受试者纳入全分析集(
FAS)中。在中国受试者中,与安慰剂组相比,拉考沙胺
400mg/日组和200mg/日组从基线至维持期的每28天癫痫发
作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降(分别为
p<0.001)。拉考沙胺400mg/日组和200mg/日组每28天癫痫
发作频率较安慰剂的百分比下降分别为43.1%(95%CI:
32.8%,51.8%)和33.6% (95%CI: 21.0%,44.1%) 。
CI=置信区间; FAS=全分析集
总体上,200mg/日和400mg/日剂量的本品作为联合治疗用
于控制不良的部分性癫痫发作的中国和日本成人受试者是安
全的且耐受性良好。这与拉考沙胺作为联合治疗用于控制不
良的部分性癫痫发作的国外研究中的总体安全性特征一致。
药理毒理药理作用
拉考沙胺在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示,拉考沙胺可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活,从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。
毒理研究 遗传毒性
拉考沙胺 Ames 试验、小鼠体内微核试验结果为阴性,体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。
生殖毒性
大鼠经口给予拉考沙胺,在给药剂量产生的血浆暴露量(AUC)最高达人最大推荐剂量(MRHD)400mg/天所产生暴露量的约 2 倍时,未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。
妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺(大鼠 20、75、200mg/kg/天, 兔 6.25、12.5、25mg/kg/天),未对胎仔结构异常发生率产生影响,但是,最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大鼠和家兔中,这些剂量引起的母体血浆暴露量(AUC)分别约为 MRHD 所产生暴露量的 2 倍和 1 倍。
在两项试验中,大鼠于妊娠第 7 天或妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉考沙胺(25、70、200mg/kg/天或 50、100、200mg/kg/天),最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量(70mg/kg/天)产生的母体血浆暴露量(AUC)与 MRHD 所产生的暴露量相似。
大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺(30、90、180mg/kg/天)导致脑重量减轻及长期的神经行为改变(旷场行为改变、学习和记忆缺陷)。一般认为, 在脑发育方面大鼠出生后早期对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量(AUC)低于 MRHD 所产生的暴露量。
体外试验显示,拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2(CRMP-2)(一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质)的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。
致癌性
小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺,每日一次,连续 104 周,剂量为产生的血浆暴露量(AUC)最高分别达到人最大推荐剂量(MRHD)400mg/天所产生暴露量的大约 1 倍和 3 倍,未见药物相关的致癌性。
储藏不超过30℃密闭保存。避免儿童误取。