产品介绍治疗勃起功能障碍(ED,Erectile Dysfunction)。
治疗勃起功能障碍(ED)合并良性前列腺增生(BPH,Benign Prostatic Hyperplasia)的症状和体征。
用法用量服用他达拉非片不受进食影响。
不要掰开他达拉非片,本品需整片服用。
勃起功能障碍
按需服用他达拉非片
•对于大多数患者,按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为 10 mg,在进行性生活之前服用。
•依据个体的疗效和耐受性不同,可将剂量增加到 20 mg 或降低至 5 mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日 一次。
•与安慰剂相比,按需服用他达拉非片能在长达 36 小时内改善勃起功能。所以,在推荐患者以最佳方式服用他达拉 非片时,应考虑此因素。
每日一次服用他达拉非片
•每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为 2.5 mg,每天在大约相同时间服用,无需考虑何时进行性生活。
•依据个体的疗效和耐受性不同,可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至 5 mg。
应根据患者具体情况权衡风险获益,选择适宜的治疗方案。
勃起功能障碍合并良性前列腺增生
每日一次服用他达拉非片,推荐剂量为 5 mg,每天大约在同一时间服用,无需考虑何时进行性生活。
特殊人群用药
肾损害
按需服用他达拉非片
•肌酐清除率为 30~50 mL/min: 建议起始剂量为 5 mg,每日不超过一次,最大剂量为 10 mg,每 48 小时不超过 1 次。
肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 最大剂量为 5 mg,每 72 小时不超过 1 次(见【注意事项】)。
每日一次服用他达拉非片
勃起功能障碍
•肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析: 不建议每日一次服用他达拉非片(见【注意事项】)。
勃起功能障碍合并良性前列腺增生
•肌酐清除率 30~50 mL/min:尚无中国人群数据。
•肌酐清除率 < 30 mL/min 或血液透析:不建议每日一次服用他达拉非片(见【注意事项】)。
肝损害
按需服用他达拉非片
•轻度或中度(Child Pugh 分级 A 或 B):他达拉非片剂量不应超过 10 mg,每日一次。尚未在肝损害患者中对每日一 次服用他达拉非片进行广泛的评估,因此,应慎用。
•重度(Child Pugh 分级 C):不建议使用他达拉非片(见【注意事项】)。
每日一次服用他达拉非片
•轻度或中度(Child Pugh 分级 A 或 B):尚未在肝损害患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估。因此,如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片,建议谨慎。
•重度(Child Pugh 分级 C):不建议使用他达拉非片(见【注意事项】)。
老年人
对于年龄 > 65 岁的患者,无需调整剂量。
合并用药
硝酸盐类药物
严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药(见【禁忌】)。
α-受体阻滞剂
ED-当他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药时,接受α-阻滞剂治疗的患者应达稳定后,再开始他达拉非片治疗,并从推荐的最低剂量开始(见【注意事项】、【药物相互作用】及【药理毒理】)。
BPH-不推荐他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药治疗良性前列腺增生。(见【注意事项】,【药物相互作用】及【药理毒理】)。
CYP3A4(Cytochrome P450 3A4)抑制剂
按需服用他达拉非片
对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂,如酮康唑或利托那韦的患者,他达拉非片的最大推荐剂量为 10 mg,不超过每 72 小时 1 次(见【注意事项】及【药物相互作用】)。
每日一次服用他达拉非片
对于正在合并使用 CYP3A4 强抑制剂,如酮康唑或利托那韦的患者,推荐剂量为不超过 2.5 mg(见【注意事项】及【药物相互作用】)。
禁忌**对本品中任何成份过敏者禁用。
硝酸盐类药物**
正在服用任何形式的硝酸盐类药物,无论是定期和/或间歇性给药的患者,严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表 明,他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用(见【药理毒理】)。
超敏反应
已知对他达拉非严重过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告,包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎(见 【不良反应】)。
鸟苷酸环化酶(GC,Guanylate Cyclase)刺激剂
正在使用 GC 刺激剂(如利奥西呱)的患者不得服用他达拉非片。PDE5 抑制剂,包括他达拉非片,可能会加强 GC 刺激 剂的降压效果。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
风险总结
他达拉非不用于女性。目前尚无孕妇使用他达拉非的数据,无法了解任何与药物
有关的不良发育结果风险。在动物生殖研究中,在器官发生期经口给予剂量最高为人
体最大推荐剂量(MRHD,Maximum Recommended Human Dose,20 mg/天)11倍的他
达拉非对妊娠大鼠或小鼠没有产生不良的发育影响(见以下数据)。
动物数据—
动物生殖研究表明,在器官形成期内经口给予妊娠大鼠或小鼠他达拉非,暴露水
平达到推荐的最大人类剂量(MRHD,20mg/天)的11倍,没有致畸性、胚胎毒性或胎
仔毒性的证据。在一项产前/产后发育研究中,给予母体他达拉非的剂量按AUC达到
MRHD的10倍以上时,出生后幼仔的生存期有所降低。根据AUC,在剂量超过MRHD
的16倍时,发生了母体毒性的症状。存活的胎仔具有正常的发育和生殖表现(见【药
理毒理】)。
另一项剂量水平为 60、200 和 1000 mg/kg 的大鼠出生前和出生后发育研究观察到,
出生后幼仔的生存期降低。母体毒性的未见反应剂量(NOEL,No Observed Effect Level)
为每日 200 mg/kg,而发育毒性的未见反应剂量为每日 30 mg/kg。该剂量的暴露水平分
别约是 MRHD 20 mg 时人体 AUC 的 16 倍和 10 倍。
他达拉非和/或其代谢产物可以透过大鼠胎盘,导致胎仔暴露。
哺乳期妇女
风险总结
他达拉非片不能用于女性。没有关于他达拉非和/或其代谢产物在人乳中分泌、对
母乳喂养儿童的影响或对母乳产生量的影响信息。他达拉非和/或其代谢产物在哺乳期
大鼠的乳汁中可检出,浓度大约是血浆浓度的2.4倍。
生育期男性和女性
不孕
根据3项成年男性研究的数据,在10 mg他达拉非给药6个月的研究和20 mg他达拉
非给药9个月的研究中,他达拉非均降低了精子浓度。而在另一项他达拉非20 mg给药6
个月的研究中没有观察到这种作用。不论他达拉非10 mg或20 mg对睾酮、促黄体生成
激素或促卵泡激素的平均浓度均无不良影响。前两项研究中精子浓度降低的临床意义尚不明确,也没有研究评价他达拉非对男性生育力的影响。在动物研究中,在犬中观察到精子发生减少,但在大鼠中未观察到这种现象。
儿童用药他达拉非片不用于儿童患者。18 岁以下的患者尚未建立安全性和有效性。
老年用药在他达拉非临床研究的受试者总人数中,约有 19%为 65 岁及以上的患者,2%为 75
岁或以上患者。在他达拉非治疗 BPH 的临床研究(包括 ED 合并 BPH)的受试者总人
数中,约有 40%为 65 岁及以上的患者,10%为 75 岁及以上的患者。在这些临床试验中,
年龄较大的受试者(>65 和≥75 岁),与较年轻的受试者(≤65 岁)相比,没有观察到
有效性或安全性的总体差异。然而,在所有按需服用他达拉非片治疗 ED 的安慰剂对照
临床研究中,65 岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高(2.5%的患者)
(见【不良反应】)。无需根据年龄调整剂量。但应考虑某些年龄较大的个体对药物更为敏感(见【药理毒理】)。
药物相互作用与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性
硝酸盐类药物——临床药理学研究表明,他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作
用,因此正在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用
他达拉非片的患者,仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物,否则应至少
在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种
情况下,只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药
物(见【禁忌】、【用法用量】及【药理毒理】)。
α-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时,应谨慎。PDE5抑制剂,
包括他达拉非片,以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当
血管舒张剂合用时,可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪、坦索罗辛或
阿夫唑嗪合用的临床药理学进行了研究(见【注意事项】,【用法用量】及【药理毒
理】)。
抗高血压药——PDE5抑制剂,包括他达拉非,是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达
拉非对特定的抗高血压药物(胺碘酮,血管紧张素II受体阻断剂,苄氟噻嗪,依那普利
和美托洛尔)的降血压作用的影响,进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合
用后,相对于安慰剂,血压略有降低(见【注意事项】及【药理毒理】)。
酒精——酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用
时,其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒(如5个单位或更多)合并他达拉非
片可能会增加直立性体征和症状的可能性,包括心率加快,直立性血压降低,头晕及
头痛。他达拉非不影响酒精的血浆浓度,酒精也不影响他达拉非的血浆浓度(见【注
意事项】及【药理毒理】)。
其他药物对他达拉非片的作用 (见【用法用量】及【注意事项】)
抗酸剂——抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表
观吸收速率,但对他达拉非的AUC没有影响。
H2拮抗剂(如尼扎替丁)——与尼扎替丁合并给药后,胃pH值显著升高,对药代动力学没有显著影响。细胞色素P450抑制剂——他达拉非片是CYP3A4的底物,主要由CYP3A4代谢。研究表
明抑制CYP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。
CYP3A4(如酮康唑)——相对于他达拉非20 mg单独给药,CYP3A4的强效选择性抑制
剂酮康唑(400 mg/天)能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加312%,Cmax(Maximum
observed plasma concentration)增加22%。相对于他达拉非10 mg单独给药,酮康唑(200
mg/天)能使他达拉非10 mg单次给药的AUC增加107%,Cmax增加15%(见【用法用
量】)。
尽管未对特定的相互作用进行研究,其他CYP3A4抑制剂,如红霉素,伊曲康唑和
葡萄柚果汁,也可能会增加他达拉非的暴露水平。
HIV蛋白酶抑制剂——利托那韦(500 mg或600 mg,每天两次达稳态),是CYP3A4,
CYP2C9,CYP2C19,和CYP2D6的抑制剂,相对于20 mg他达拉非单次给药,能使他
达拉非20 mg单次给药的AUC增加32%,Cmax降低30%。利托那韦(200 mg每天两
次),相对于他达拉非20 mg单用,能使他达拉非20 mg单次给药的AUC增加124%,
Cmax无变化。尽管尚未对特定的相互作用进行研究,其他HIV蛋白酶抑制剂也很可能会
增加他达拉非的暴露水平(见【用法用量】)。
细胞色素P450诱导剂——研究表明,能够诱导CYP3A4的药物,可以降低他达拉非的暴
露水平。
CYP3A4(如利福平)——利福平(600 mg/天),是CYP3A4诱导剂,与他达拉非10
mg单独给药相比,能使他达拉非的AUC降低88%,Cmax降低46%。尽管未对特定的相
互作用进行研究,其他CYP3A4诱导剂,如卡马西平,苯妥英和苯巴比妥,也可能会降
低他达拉非的暴露水平。无需调整剂量。他达拉非与利福平或其他CYP3A4诱导剂同时
给药导致的暴露水平降低,会降低每日一次服用他达拉非片的疗效,而疗效降低的幅
度是未知的。
他达拉非片对其他药物的作用
阿司匹林 — 他达拉非不会增强阿司匹林引起的出血时间延长。
细胞色素P450底物— 对经细胞色素P450(CYP)同功酶代谢的药物,预期他达拉非片
不会对其清除率具有临床显著性的抑制或诱导。研究表明,他达拉非不会抑制或诱导
P450同功酶CYP1A2,CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1。
CYP1A2(如茶碱)— 他达拉非对茶碱的药代动力学没有显著影响。他达拉非与茶碱
合并给药时,会轻微增加茶碱引起的心率加快(3次/分钟)。
CYP2C9(如华法令)—他达拉非对S-华法令或R-华法令的AUC无显著影响,对华法令
引起的凝血酶原时间的改变也无影响。
CYP3A4(如咪达唑仑或洛伐他汀) — 他达拉非对咪达唑仑或洛伐他汀的AUC无显著
影响。
P-糖蛋白(如地高辛)— 他达拉非(40 mg每日一次)联合给药10天,在健康受试者中对地高辛(0.25 mg/天)的稳态药代动力学无显著影响。
临床试验
药理毒理国外试验数据健康受试者中,在2.5~20mg计量范围内,他达拉非AUC随剂量成比例地增高。每日用药一次,在5天内达到稳态血药浓度,暴露水平大约是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健康男性受试者研究中,测定了他达拉非20mg单次给药,以及5mg单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度(见图1)图1:他达拉非20mg单次给药以及5mg单次和每日一次多次给药后,血浆他达拉非浓度(平均值土SD)
吸收---单次口服给药后,他达拉非在30分钟~6小时(中位时间2小时)达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。
口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以他达拉非片可以与或不与食物同服。分布--口服给药后的平均表观分布容积约63升,说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度,血浆内94%的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中,仅有不到0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。
代谢--他达拉非主要由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化,分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10%。体外数据表明,观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。消除--在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/小时,平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(约61%的剂量),少部分从尿中排出(约36%的剂量)。老年人--健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低,使得AUC比19~45岁的健康受试者高25%,对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高(见【用法用量】)。儿童一一未对18岁以下个体进行他达拉非的评价(见【用法用量】)。糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10mg后,AUC比健康受试者降低约19%,Cm降低约5%。无需调整剂量。肝损害在临床药理学研究中,他达拉非给药剂量为10mg,在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况,目前尚无资料。关于重度肝损害(Child-Pugh分级C级)患者的数据有限。(见【用法用量】及【注意事项】)。肾损害 在单剂量他达拉非(5~10mg)临床药理学研究中,他达拉非的AUC在轻度(肌酥清除率51~80ml/min)或中度(肌酥清除率31~50ml/min)肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中,10或20mg他达拉非单次给药后,C增加了2倍,AUC增加了2.7~4.1倍。肾功能受损的受试者,总甲基儿茶酚(游离+葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是肾功能正常者的2~4倍。透析
(在给药后24~30小时进行)对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10mg的临床研究(N=28)中,中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为5mg时,背痛的发生率和严重程度,与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中,服用10~20mg他达拉非没有报告背痛的案例(见【用法用量】及【注意事项】)。进口药品在中国试验数据在24名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、平行组、安慰剂对照、单剂量他达拉非10mg和20mg,三交叉的药代动力学试验,研究了中国健康男性单次服用10mg或20mg他达拉非的药代动力学特征(结果参见图2,表5)
表5:单剂量口服10mg与20mg他达拉非后药代动力学参数的几何平均值(CV%)
生殖毒性:雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天(以游离他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍),未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续3-12个月,20%~100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩,>10mg/kg/天剂量组40%~75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量(NOAEL)时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天,未见与给药相关的翠丸变化。
妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非,暴露量(AUC)达MRHD的11倍时,未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。一项大鼠围产期发育毒性试验中,当母体给予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他达拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平时,出现母体毒性,但存活幼仔生长和发育未受影响。
在一项大鼠围产期发育毒性试验中,他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量(NOEL)为200mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的16倍),发育毒性的NOEL为30mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的10倍)。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。
致癌性:大鼠或小鼠2年致癌性试验中,他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天,未见致癌性。以游离他达拉非的AUC计算,小鼠暴露量约为人男性服用MRHD20mg时暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠约分别为14和26倍。
临床药理
对血压的影响
与安慰剂相比,健康男性受试者服用他达拉非20mg后,仰卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差别。此外,心率也无显著变化。
与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响
临床药理学研究表明,他达拉非(5~20mg)可增强硝酸盐的降压作用。因此,服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片(见【禁忌】)。
一项研究评估了能的事墙和他达拉非相互作用的程度,在服用他达拉非后的紧急情况下,可能需要服用情的可事。
这是在150名男性受试者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者)中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究,患者接受每日一次20mg剂量他达拉非或匹配的安慰剂共7天。他达拉非最后一次给药后,在预先规定的时间点
(他达拉非给药后2、4、8、24、48、72和96小时),单次给予受试者0.4mg舌下含服菌甘(NTG,Nitroglycerin)。
这项研究是为了测定在他达拉非给药后,何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前24小时的每个时间点,他达拉非和NTG均有显著的相互作用。在48小时按照大多数血流动力学指标,未观察到他达拉非和NTG之间的相互作用,但与安慰剂相比,更多他达拉非的受试者在这一时间点,血压降低幅度较大。在48小时后,未检测到这一相互作用(见图1)
因此,他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者,仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物,否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下,只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见【禁忌】)。
与a-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响
6项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与a-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用(见【用法用量】及【注意事项】)。其中4项研究给予每日服用a-受体阻滞剂(至少7天)的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服a-受体阻滞剂(至少7天)。多沙唑嗓-进行了3项他达拉非与多沙唑嗓的临床药理学研究,多沙唑嗓是一种al-肾上腺受体阻滞剂。
第一项多沙唑嗓研究中在2个周期中采用交叉设计,给予每日一次口服多沙唑味8mg的健康受试者单次口服剂量20mg的他达拉非或安慰剂(N=18名受试者)。多沙唑嗓给药至少7天后,同时给予多沙唑嗓和他达拉非或安慰剂(见,表5和图2)。
表5:多沙唑嗓研究1:收缩压的平均最大降幅(95%CI)
在他达拉非或安慰剂给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时,手工测定血压。有一次或多次站立位收缩压小于85mmHg或站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg的受试者为异常值。在他达拉非和安慰剂给药后,分别有9名和3名异常者。他达拉非和安慰剂给药后,分别有5名和2名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg而成为异常者,同时有5名和1名受试者因为站立位收缩压小于85mmHg而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。安慰剂组没有报告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。1名受试者给药后7小时出现眩晕并持续了5天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗓和安慰剂时,曾经发生过一次轻度的眩晕。另1名受试者在给药后25分钟出现头晕,持续了1天。无昏厥报告。
在第二项多沙唑嗓研究中,给予口服多沙唑嗓4或8mg/天的健康受试者单次口服剂量为20mg的他达拉非。该研究分成3个部分进行(N=72名受试者),每个部分均进行3周期交叉。
A部分(N=24),将受试者的多沙唑嗓剂量增加到4mg,每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点,下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。
B部分(N=24),将受试者的多沙唑嗓剂量增加到4mg,每天上午8点给药一次。他达拉非在每天上午8点,下午4点或晚上8点给药。没有安慰剂对照。
C部分(N=24),将受试者的多沙唑嗓剂量增加到8mg,每天上午8点给药一次。在这一部分,在上午8点或晚上8点给予他达拉非或安慰剂。
表6和图3给出了安慰剂对照部分(C部分)给药后12小时内扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅。
表6:多沙唑嗓研究2(C部分):收缩压的平均最大降幅
他达拉非或安慰剂给药后36小时内,每15~30分钟用动态血压监测(ABPM)测定血压。若在分析期内,记录了一个或多个收缩压读数<85mmHg,或收缩压相对于时间匹配的基线降低>30mmHg,该受试者为异常者。
C部分的24名受试者中,在上午8点给予他达拉非或安慰剂后24小时内,16名他达拉非组受试者为异常者,6名安慰剂组受试者为异常者。其中,他达拉非组或安慰剂组分别有5名和2名异常者是因为收缩压<85mmHg,而有15名和4名异常者是因为收缩压相对于基线的降低>30mmHg。
晚上8点给药后24小时内,17名他达拉非组受试者和7名安慰剂组受试者被划分为异常者。其中,他达拉非组或安慰剂组分别有10名和2名异常者是因为收缩压<85mmHg,而有15名和5名异常者是因为收缩压相对于基线的降低
>30mmHg。
在他达拉非组和安慰剂组中,均有其他一些受试者在24小时后,被判定为异常者。
对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中(N=72名受试者),他达拉非组出现两名(1名受试者从给药后10小时开始,出现症状性低血压,持续大约1小时,另1名受试者从给药后11小时开始,头晕,并持续了2分钟)。安慰剂组没有出现此类不良事件。他达拉非给药前,一名受试者在多沙唑嗓导入期间,出现严重事件(头,晕)。
在第三项多沙唑嗓研究中,健康受试者(N=45接受治疗;37完成)以双周期交叉设计,接受了28天每日一次服用他达拉非5mg或安慰剂。7日后,多沙唑嗓的起始剂量为1mg,在每个周期的最后21天内,逐步增加到4mg/天(7天1mg;
7天2mg;7天4mg多沙唑嗓)。结果见表7。
表7:多沙唑嗓研究3:收缩压的平均最大降幅(95%CI)
在每次多沙唑嗓给药的第一天在给药前30和15分钟,及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时,以及在4mg多沙唑嗓给药的第7天,手工测定血压。
在多沙唑嗓1mg第一次给药后,他达拉非5mg组没有异常者,安慰剂有1名站立位收缩压相对于基线的降低
>30mmHg的异常者。
在多沙唑嗓2mg第一次给药后,因为站立位收缩压相对于基线的降低>30mmHg,他达拉非5mg组有2名异常者,安慰剂没有异常者。
在多沙唑嗓4mg第一次给药后,他达拉非5mg组没有异常者,安慰剂有2名站立位收缩压相对于基线的降低
>30mmHg的异常者。多沙唑嗓4mg第一次给药后,他达拉非5mg组有1名异常者,安慰剂组有3名异常者因站立位收缩压<85mmHg。多沙唑嗓4mg给药后第七天,他达拉非5mg组没有异常者,安慰剂组有1名患者站立位收缩压相对于基线降低>30mmHg,1名患者站立位收缩压<85mmHg。所有可能与血压作用有关的不良事件,都为轻度或中度。在这项研究中,共发生两次昏厥,一名受试者在他达拉非5mg单独给药后,另一名是在他达拉非5mg和多沙唑嗓4mg同时给药后。
坦索罗辛一在第一项坦索罗辛研究中,在3个周期中采用交叉设计,给予每日一次服用坦索罗辛(一种选择性肾上腺素alA受体阻断剂)0.4mg的健康受试者单次口服剂量10,20mg的他达拉非或安慰剂(N=18名受试者)。坦索罗辛给药至少7天后,在坦索罗辛给药后2小时,给予他达拉非或安慰剂。
表8:坦索罗辛研究1:收缩压的平均最大降幅(95%CI)
在坦索罗辛给药第1天,第6天和第7天前30和15分钟,以及给药后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小时,手工测定血压。没有异常者(在一个或多个时间点,站立位收缩压相对于基线降低>30mmHg的受试者)。一名安慰剂联合坦索罗辛的受试者(第7天),以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者(第6天),站立位血压<85mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。
阿夫唑嗓一在每日一次服用盐酸阿夫唑嗓(一种肾上腺素alA受体阻断剂)10mg缓释片的健康受试者中,以2周期交叉设计,给予他达拉非20mg或安慰剂单次口服给药(N=17名完成的受试者)。阿夫唑嗓给药至少7天后,在阿夫唑嗓给药后4小时,给予他达拉非或安慰剂。
表10:阿夫唑嗓研究:收缩压的平均最大降幅(95%CI)
在他达拉非或安慰剂给药后1、2、3、4、6、8、10、20和24小时,手工测定血压。他达拉非20mg组有1名异常者(站立位,收缩压小于85mmHg)。没有受试者在一个或多个时间点站立位收缩压较基线的降低超过30mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。
与抗高血压药物合并给药时对血压的影响
胺碘酮-一项研究评估了胺碘酮(5mg,每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响,胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中,因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为3/2mmHg。一项类似的研究使用他达拉非20mg,在服用胺碘酮的受试者中,他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。
血管紧张素II受体阻滞剂(使用或不使用其他抗高血压药物)-这项研究评估了血管紧张素II受体阻滞剂与他达拉非20mg的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素II受体阻滞剂,单用,或作为复方产品中的成分之一,或多药抗高血压方案的一部分。给药后,动态血压测定发现,他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差异为8/4mmHg。苄氣嚷嗉-一项研究评估了苄氣嚷嗉(2.5mg,每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。给药后,在服用苄氣嚷嗪的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为6/4mmHg。
依那普利-一项研究评估了依那普利(10~20mg,每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。给药后,在服用依那普利的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为4/1mmHg。
美托洛尔-一项研究评估了缓释美托洛尔(25~200mg,每日一次)与他达拉非10mg的相互作用。给药后,在服用美托洛尔的受试者中,与安慰剂组相比,他达拉非10mg组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为5/3mmHg。
与酒精同时给药时对血压的影响
酒精和PDE5抑制剂,包括他达拉非,都是轻度的系统血管扩张剂。在3项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中2项研究中,给予的酒精剂量为0.7g/kg,相当于体重为80kg的男性饮用6盘司80度(美制酒度)的伏特加(相当于180毫升40度的白酒),其中一项研究中他达拉非的剂量为10mg,而另一项研究为20mg。在这两项研究中,所有患者都在开始后10分钟内,饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为0.08%。在这两项研究中,他达拉非合并酒精与酒精单用相比,有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕,在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非20mg与较低剂量的酒精合用时(0.6g/kg,相当于体重为80kg的男性饮用4盘司80度(美制酒度)的伏特加(相当于120毫升40度的白酒),在10分钟内饮尽),并未观察到直立性低血压,头晕的发生率与酒精单用相似,酒精的降压作用没有被增强。他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度,酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。
对运动应激测试的影响
-项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有
23名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异
为3秒(他达拉非10mg减去安慰剂) ,没有临床意义。进- -步的统计学分析证明,对于缺血发生时间,他达拉非不劣于
安慰剂。需要注意的是,在这项研究中,他达拉非组受试者在运动后舌下含服睛七卫油,观察到临床显著性的血压降
低,符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。
对视力的影响
采用Farnsworth-Munsell-100-hue颜色试验,证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂,可使辨色能力产生-过
性的剂量相关性损伤(蓝/绿) ,在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这-结果与抑制和视网膜的光传导有关的PDE6
的作用是一致的。在-项评估他达拉非40mg单次给药对视力影响的研究中(N=59) ,没有观察到对视力、眼压或瞳
孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中,色觉变化的报告罕见(<0.1%的患者)。
对精子特征的影响
在男性中进行了3项试验,每天服用他达拉非10mg (连续6个月)和20mg (连续6个月和连续9个月)研究他达拉非对
精子特征的影响。在这3项研究中,均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在10mg他达拉非的6个月研究,
以及20mg他达拉非的9个月研究中,结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低,但这些差异并无临床意义。而
在20mg他达拉非给药6个月的研究中,并未观察到这- -效应。此外,与安慰剂组相比, 10或20mg他达拉非对生殖激
素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。
对心脏电生理的影响
在90名年龄为18~53岁的健康男性受试者中,开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药(伊布利特静脉给药)对照的
交叉研究,评价100mg他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对QT间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc
(Fridericia QT校正) 变化为3.5毫秒(双侧90% CI=1.9, 5.1)。他达拉非相对于安慰剂的平均QTc (个体QT校正)变,
化为2.8毫秒(双侧90% CI=1.2, 4.4)。选择100 mg剂量的他达拉非(推荐最高剂量的5倍) ,是因为该剂量产生的暴
露水平涵盖了他达拉非与CYP3A4强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中,与安慰
剂组相比, 100mg他达拉非使心率平均增加3.1次/分钟。
储藏常温保存。