产品介绍预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
用法用量肝肾移植初始免疫抑制治疗,肝移植:0.10~0.20mg/(kg*d),肾移植:0.15~0.30mg/(kg*d)。以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h内给予。如患者不能口服,可静脉给药,肝移植者: 0.01~0.05mg/(kg*d);肾移植者0.05~0.10mg/(kg*d),均24h持续静滴。根据血药浓度调整剂量。 对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥,其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。 维持治疗:剂量常可减少,主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。
禁忌下列情况禁用:
对本品任何成份过敏者;
对其他大环内酯类药物过敏者;
妊娠期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠时禁用本品,动物实验(小鼠及兔子)表明,本品具有致畸作用,并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明,该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。
本品能干扰口服避孕药的代谢,应改用其他方式避孕。
临床前兔身上的试验表明,本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对新生儿的有害影响,妇女患者在使用本品时不应哺乳。
儿童用药对儿童患者,通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度(肝功能、肾功能受损者情况除外)。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg,如不能口服给药,则应给予连续24小时的静脉滴注。
肝肾移植的维持治疗阶段,必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持洽疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。
老年用药对老年患者用药的临床资料较少,但均提示应与其他成人剂量相同。
药物相互作用体内观察:
药物互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。
据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。
有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。
在大鼠,本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。
与环孢素A合用:
当与环孢素A同时给药时,本品增加环孢素A的半衰期。另外,出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因,不推荐本品和环孢素联合应用,且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。
体外资料:
像环孢素A一样,本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其,本品对细胞色素P4503A4抑制作用广而强。
其它药物对经细胞色素P4503A4代谢的他克莫司影响:
体外试验表明,下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂:溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、米康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑,他莫昔芬和异搏定。
在体外模型中,没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用:阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、doxicycline,呋噻米、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。
发现下列药物有矛盾的结果,抑制或不影响本品的代谢:两性霉素B.环孢素A、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。
从理论上说,并用下列药物能诱导细胞色素P-4503A系统更新从而降低本品的血液浓度:这些药物包括巴比妥类(如苯巴比妥),苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。
本品对经细胞色素P4503A4代谢其它药物的影响:
在人体肝细胞小发现,本品可能是诱导细胞色素P4503A4的诱异剂,但比利福平作用弱。
相反地,本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢,所以口服避孕药的效果可能被降低。
与血浆蛋白结合的相互作用:
本品与血浆蛋自广泛结台。因此,应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂,口服抗糖尿病药等)。
影响特殊器官或身体机能的相互作用:
在使用本品时.疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。
与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意,如氨基糖苷、两性霉素B、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。
当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时,如阿昔洛韦或更昔洛韦,可能会增强这些药物的神经毒性。
应用本品可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通)。
本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利度和口服吸收率。因此,为达到最大口服吸收率,须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
药理毒理药理作用
药物治疗学分类:免疫抑制性大环内酯类。
在分子水平,本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的。FKBP12使得本品进入细胞内,并形成复合物,该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素,后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统,从而阻止一系列淋巴因子基因转录。
药效作用:
体内外试验证明,本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成,移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制T细胞活化及TⅡ细胞依赖性的B细胞增殖,以及淋巴因子的生成如白细胞介素2,白细胞介素3及β-干扰素,以及白细胞介素-2受体的表达。
体内研究表明,本品对肝和肾移植均有效。
毒理研究
1、急性毒性实验
大鼠口服的LD50为134mg/kg(雄性)和194mg/kg(雌性),最小致死量雌雄均为100mg/kg。静脉给药的LD5分别为57mg/kg(雄性)和23.6mg/kg(雌性),最小致死剂量为32mg/kg(雄性)和18mg/kg(雌性)。狒狒,单剂量口服250mg/kg,仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药50mg/kg后,即可观察到急性休克症状。
2、长期毒性实验
大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明,本品口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉剂量分别为0.32和1.0mg/kg/day,观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且,观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。
大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day,静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上,剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周神经的轻微的毒性,而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到中枢神经系统。
在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时,即观察到心脏中毒效应。
3、致突变性
相关体内及体外试验表明,本品没有任何潜在的致突变性。
4、致癌性
在为期一年的慢性毒性实验(小鼠和狒狒)中,以及长期致癌性试验(大鼠18个月,小鼠24个月)中,本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看,极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。
5、生殖毒性
在小鼠试验中,受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育,只有在给予明显的中毒剂量(3.2mg/kg/day)后才有所损害。唯一例外的是,在给予日剂量0.1mg/kg的本品时,幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量1.0mg/kg,且母体也出现了明显的毒副反应。据此,本品不应给予孕妇。
储藏避光、密封、25℃以下干燥处保存。