产品介绍治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。
用法用量详见说明书
禁忌对本品的活性成份或其辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠:目前尚无本品用于妊娠患者的临床资料。动物实验显示在给予相当于或略高于人体用药剂量水平的美金刚时可能导致胎儿宫内发育迟缓(参见【药理毒理】)。对人体的潜在危险性尚不清楚。除非明确需要,在妊娠期不应服用本品。
哺乳期:尚不明确美金刚是否能够从母乳中泌出,但是考虑到美金刚的亲脂性,这种可能性是存在的。因此哺乳期妇女服用本品时应停止哺乳。
儿童用药尚无本品用于儿童和青少年的疗效和安全性资料。
老年用药65岁以上患者的推荐剂量为每日20mg(每日一次)。
药物相互作用根据本品的药理作用和作用机制,可能发生下列相互作用:
•在合并使用NMDA拮抗剂时,左旋多巴、多巴胺受体激动剂和抗胆碱能药物的作用可能会增强;巴比妥类和神经阻滞剂的作用有可能减弱。美金刚与抗痉挛药物(如丹曲洛林或巴氯芬)合用时可以改变这些药物的作用效果,因此需要进行剂量调整。
•因为美金刚与金刚烷胺在化学结构上都是NMDA拮抗剂,因此应避免合用,以免发生药物中毒性精神病。同样道理,也不应将美金刚与氯胺酮或右美沙芬合用(参见【注意事项】)。在已发表的一个病案报道中,美金刚与苯妥英合用可能风险增加。
•由于其他药物(如西咪替丁,雷尼替丁,普鲁卡因酰胺,奎尼丁、奎宁以及尼古丁)与金刚烷胺共用相同的肾脏阳离子转运系统,因此也有可能与美金刚产生相互作用,导致血浆水平升高的潜在风险。
•美金刚与双氢克脲噻(HCT)或任何一个含HCT的复方制剂合并应用时有可能使HCT的血清水平降低。
•曾有上市后个案报道,本品与华法令合用导致国际标准化比值(INR)增加。虽然因果关系尚未建立,仍需严密观察合并口服抗凝剂患者的凝血时间或INR。
对年轻健康受试者进行的单次给药的药代动力学(PK)研究中,未发现美金刚与优降糖/二甲双胍、多奈哌齐有相互作用。
一项对年轻健康受试者进行的临床研究表明美金刚对加兰他敏的药代动力学没有影响。
美金刚在离体条件下不抑制细胞色素酶(CYP1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、环氧化物水解酶和硫酸化以及含单氧化酶的黄素的活性。
临床试验在一项共入组252位中度至重度阿尔茨海默症患者(基线MMSE总分3-14分)的单药治疗的关键性临床研究中,治疗6个月后,美金刚治疗组的疗效优于安慰剂组(采用基于医生临床访视的总体印象量表(Clinician’sInterview-BasedImpressionofChange,CIBIC-Plus):p=0.025;阿尔茨海默症合作研究-日常生活能力问卷(ADCS-ADLsev):p=0.003;痴呆严重损害量表(SevereImpairmentBattery,SIB):p=0.002)。
一项单药治疗轻度至中度阿尔茨海默症(基线MMSE总分10-22分)的关键性临床研究中,共入组患者403例。在主要治疗终点(阿尔茨海默病评定量表(ADAS-Cog)(p=0.003)和24周时CIBIC-plus(p=0.004)(末次观察结转(LOCF))。美金刚组患者终点指标优于安慰剂对照组,具有统计学显著意义。在另一项单药治疗轻度至中度阿尔茨海默症(基线MMSE总分11-23分)的临床研究中,共随机患者470例,由于24周未达到主要疗效终点,因此未得到预期的显著统计学意义。
通过对在中度至重度阿尔茨海默症患者(MMSE总分<20)中开展的6项安慰剂对照、6个月(包括单药治疗研究及患者服用固定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究)III期临床研究的荟萃分析表明,美金刚对认知、整体水平和不同功能领域都有显著统计学意义的改善。当患者病情在三个功能领域同时出现恶化时,安慰剂治疗组中三个功能领域出现恶化的患者数是美金刚治疗组的2倍(21%vs.11%,p<0.0001),研究结果显示美金刚对预防病情恶化方面有显著的统计学意义。
药理毒理药理作用
研究认为兴奋性氨基酸谷氨酸对中枢神经系统N-甲酰-D-天冬氨酸(NMDA)受体的持续激活与阿尔茨海默症有关。美金刚是一种低到中等亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂,能优先与NMDA受体操控的阳离子通道结合,这可能与其治疗作用有关。未见美金刚阻止或减慢阿尔茨海默病患者神经退行性改变的证据。
美金刚与GABA、苯二氮卓、多巴胺、肾上腺素能、组胺、甘氨酸受体、电压依赖的Ca2+、Na+、K+通道亲和力较低。美金刚也可拮抗5HT3受体,效能与NMDA受体相似,拮抗烟碱型乙酰胆碱受体的效能为NMDA受体的1/6~1/10。体外研究显示,美金刚不影响多奈哌齐、加兰他敏或他克林对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制作用。
毒理研究
遗传毒性
美金刚Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠在体染色体损伤细胞遗传学试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性,中国仓鼠V79细胞基因突变试验结果为可疑。
生殖毒性
雌性大鼠自交配前14天至交配期、妊娠及哺乳期,雄性大鼠自交配前60天至交配期,经口给予美金刚剂量达18mg/kg/天(按mg/m2推算,相当于人最大推荐剂量[MRHD]的9倍),未见对生育力或生殖行为的影响。
妊娠大鼠与兔于器官形成期经口给予美金刚,试验最高剂量下未见畸形(大鼠与家兔分别为18与30mg/kg/天,按mg/m2推算,分别相当于MRHD的9与30倍)。
大鼠交配前至产后期经口给予美金刚18mg/kg/天时,可见轻微母体毒性、幼仔体重减轻、未骨化颈椎椎骨发生率增加。大鼠自妊娠第15天至产后期经口给予美金刚18mg/kg/天时,可见轻微母体毒性和幼仔体重减轻。6mg/kg/天剂量(按mg/m2推算,相当于MRHD的3倍)时未见上述毒性。
致癌性
小鼠经口给药113周的致癌性试验中,美金刚给药剂量高达40mg/kg/天(按mg/m2推算,相当于MRHD的10倍),未见致癌性。大鼠经口给药致癌性试验中,剂量高达40mg/kg/天连续给药71周,然后改为20mg/kg/天连续给药128周(按mg/m2推算,分别相当于MRHD的20与10倍),未见致癌性。
其他
美金刚可引起大鼠后扣带回和压后新皮质的皮质Ⅲ和Ⅳ层的多极细胞和锥体细胞中的神经元损伤(空泡化和坏死),与已知发生在啮齿类动物给予其他NMDA受体拮抗剂的情况类似。单次给予美金刚后即发现了病变。在大鼠每日一次经口给予美金刚的14天试验中,神经元坏死的无反应剂量为MRHD的6倍(按mg/m2推算)。
在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性试验中,与单用美金刚相比,美金刚与多奈哌齐经口联合用药,导致神经退行性变性的发生率、严重程度以及分布增加,联合用药的无反应剂量与美金刚和多奈哌齐人体血浆暴露量有关。
这些发现与人的相关性尚不明确。
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