产品介绍适用于治疗:1、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC);2、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST);3、不可切除及转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤(pNET)成年患者。
用法用量治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg,每日一次,口服;服药4周,停药2周(4/2给药方案)
禁忌对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
风险总结
基于动物生殖研究及其作用机制,孕妇接受舒尼替尼治疗可能会伤害胎儿(见[药理毒理])。尚无妊娠女性使用舒尼替尼报告药物相关风险的可用数据。在动物发育和生殖毒性研究中,分别在患者每日推荐剂量(RDD)AUC 的 5.5 和 0.3 倍剂量下,于器官形成期间向妊娠大鼠和家兔经口给予舒尼替尼后可见致畸性(胚胎死亡、颅面部和骨骼畸形)(见[药理毒理])。应告知有生育能力的女性药物对胎儿的潜在危害。 对于适应人群,重大出生缺陷和流产的背景风险未知。但是在美国普通人群中,临床确认妊娠中的重大出生缺陷的背景风险估计值为 2%-4%,流产的背景风险为 15%-20%。 哺乳 没有关于舒尼替尼及其代谢物存在于人乳汁中的信息。当浓度高达 12 倍血浆水平时,舒尼替尼及其代谢物可分泌至大鼠乳汁中(见[药理毒理])。由于舒尼替尼在乳儿中存在潜在严重不良反应,故建议哺乳女性在治疗期间和末次用药后至少 4 周内不得哺乳。 具有生殖能力的女性和男性 基于动物生殖研究及其作用机制,妊娠女性使用舒尼替尼可能对胎儿造成危害(见[药理毒理])。 妊娠试验 对于具有生殖潜能的女性,应在开始舒尼替尼治疗前进行妊娠试验。 避孕 女性 应告知具有生殖能力的女性在舒尼替尼治疗期间及最后一次给药后至少 4 周内采取有效的避孕措施。 男性 基于动物生殖研究结果,建议有生育能力女性伴侣的男性患者在接受舒尼替尼治疗期间及最后一次给药后至少 7 周内采取有效避孕措施。 不育 根据动物研究相关发现,舒尼替尼治疗可损害男性和女性的生育能力(见[药理毒理])。
儿童用药本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。 目前已有的数据见[不良反应],但上不推荐舒尼替尼应用于该人群。
老年用药接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌(RCC)患者中有277 例(34%)年龄在65岁或65岁以上。在胰腺神经内分泌瘤3期研究中,22例(27%)接受舒尼替尼治疗的受试者为65岁及65岁以上。 未发现年轻受试者与老年受试者在安全性或有效性方面存在差异。
药物相互作用CYP3A4 抑制剂:CYP3A4 强抑制剂,如酮康唑,可增加舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合并用药。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼,同时给予CYP3A4 强抑制剂(酮康唑),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax 和AUC0-∞分别增加49% 和51% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系强抑制剂(例如:酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑)同时应用时,可增加舒尼替尼浓度,葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4 强抑制剂同时应用时,需要考虑降低本品剂量(见[用量和用法])。 CYP3A4 诱导剂:CYP3A4 诱导剂,如利福平,可降低舒尼替尼的血浆浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼,同时给予CYP3A4 强诱导剂(利福平),可导致总体(舒尼替尼及其主要活性代谢产物)的Cmax 和AUC0-∞分别降低23% 和46% 。舒尼替尼与CYP3A4 酶系诱导剂(例如:地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草)同时应用时,可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度,患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4 诱导剂同时应用时,需要考虑增加本品剂量(见[用量和用法])。 CYP 抑制和诱导的体外研究:体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CY P酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP 亚型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5 和CYP4A9/11)的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。
药理毒理药理作用 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子,其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价,证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms 样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性,并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。 在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中,舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶(PDGFR β、VEGFR2 、KIT) 的磷酸化进程;在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退,和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶(PDGFR、RET 或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长,体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。 毒理研究 重复给药毒性:一项3个月的猴重复给药试验(2,6,12mg/kg/日剂量)研究了药物对雌性生殖系统的影响,12 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC 的5.1 倍)观察到卵巢变化(卵泡发育下降);在≥2 mg/kg/日剂量(约为推荐人用日剂量[RDD] 的AUC 的0.4 倍)观察到子宫变化(子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴重复给药研究中,6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外,还对子宫和卵巢有影响(每日给药0.3, 1.5 和6 mg/kg/日剂量,连续给药28天,停药14天,6 mg/kg/日剂量产生的平均AUC 约为推荐人用日剂量[RDD] AUC 的0.8 倍)。3个月的研究中未明确无毒性效应水平;9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。 生殖毒性:虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力,但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0 mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5,1.5,5.0 mg/kg/日剂量,给药21天直至妊娠第7天,5mg/kg/日剂量产生的平均AUC 约是推荐人用日剂量[RDD] AUC 的5 倍),然而在5.0 mg/kg 剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前,接受了58 天剂量为1、3或10 mg/kg/日的舒尼替尼,未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10 mg/kg/日时,对生育能力、交配、受孕指数和精子检查(形态、精子数和活动度)都没有影响(10mg/kg 剂量产生的平均AUC 约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC 的25.8 倍)。 对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼(3 个月剂量,2,6,12 mg/kg/日剂量;8个周期剂量,0.3,1.5,6.0 mg/kg/日剂量),根据系统暴露(AUC)推算,剂量大于人用日推荐剂量的0.4 倍,观察到长骨体生长板的发育不良。对发育的大鼠连续给予3个月(1.5, 5.0 和15.0 mg/kg)或5 个治疗周期 (0.3, 1.5, 和6.0 mg/kg/日)的舒尼替尼,在剂量≥ 5 mg/kg(根据AUC 计算,约为RDD 的10倍)水平,观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚,胫骨骨折增加。此外,在>5 mg/kg 的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关,停止治疗可以逆转,但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平,但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1.5 mg/kg/日。大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2 mg/kg/日。 遗传毒性和致癌性:在两种动物中进行了评估舒尼替尼致癌作用:rasH2转基因小鼠和斯普拉格-杜勒大鼠。这两种动物产生了相似的阳性结果。对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验 (细菌突变[Ames试验]、 人淋巴细胞染色体畸变) 和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究,但给予rasH2转基因鼠舒尼替尼0,10,25,75或200mg/kg/日,连续28天或6个月时,≥25mg/kg的剂量下观察到胃十二指肠癌, 血管肉瘤发病率增加, 和/或胃粘膜增生。 在rasH2转基因小鼠中进行每天8mg/kg的剂量用药后(不低于人推荐日剂量[RDD]AUC的0.7倍)未观察到增生性改变。转基因小鼠rasH2中使用舒尼替尼1和6个月治疗后所观察到的致癌作用与人体的关系尚不清楚。 类似地,在一项为期2年的大鼠致癌研究中,以28天为周期给药,随后是7天的停药期,依此重复,结果在剂量低至1mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量50 mg/日时AUC的0.9倍)时发现十二指肠癌。3mg/kg/日(大约为患者接受推荐日剂量50 mg/日时AUC的7.8倍)的高剂量时,发现十二指肠肿瘤发病率增加, 并伴有胃粘膜细胞增生以及嗜铬细胞瘤和肾上腺增生发病率增加。对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验(细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变)和一项大鼠体内骨髓微核试验,舒尼替尼未引起遗传损害。
储藏密封保存。