产品介绍用于成人、儿童及一个月以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。
用法用量左乙拉西坦口服溶液可以兑水稀释服用,并且服用不受进食影响。市售包装的口服溶液中配有带有刻度的口服取药器及其使用说明。每日服用剂量分2次等量服用。
成人(≥18岁)和青少年(12岁~17岁)体重50kg或以上:
起始治疗剂量为每次500mg,每日2次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。
根据临床效果及耐受性,剂量可增加至每次1500mg,每日2次。应每2~4周做一次剂量的调整,调整幅度500mg/次(即调整幅度1000mg/日)。
老年人(≥65岁):
根据肾功能状况,调整剂量(详见下文有关肾功能损害患者的描述)。
儿科
医生应根据患者的年龄、体重和给药剂量选择合适的药物制剂和剂量。
6~23个月的婴幼儿、2~11岁的儿童和青少年(12~17岁)体重<50kg:
起始治疗剂量是10mg/kg,每日2次。
根据临床效果及耐受性,剂量可以增加至30mg/kg,每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg,每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童体重≥50kg,剂量和成人一致。
6个月以上婴幼儿、儿童和青少年的推荐剂量:
详见药品说明书
1~6个月的婴幼儿:
初始治疗剂量7mg/kg,每日2次。
根据临床效果及耐受性,剂量可以增加至21mg/kg每日2次。剂量变化应以每2周增加或减少7mg/kg,每日2次。应尽量使用最低有效剂量。婴幼儿推荐左乙拉西坦口服溶液(100mg/ml)作为起始治疗。
1~6个月婴幼儿患者的推荐剂量:
150ml包装规格,附有带刻度的3ml口服取药器,取药器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦(相当于3ml),取药器的每个刻度为10mg,即0.1ml。
150ml包装规格,附有带刻度的1ml口服取药器,取药器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦(相当于1ml),取药器的每个刻度为5mg,即0.05ml。
300ml包装规格,附有带刻度的10ml口服取药器,取药器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦(相当于10ml),取药器的每个刻度为25mg,即0.25ml。
肾功能损害的患者
日剂量需根据个体肾功能状况进行调整。
成人肾功能损害患者,根据肾功能状况,按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min调整日服用剂量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通过检测血清中肌酐(mg/dl)值用下述公式获得:
CLcr根据人体体表面积BSA进行调整:
成人剂量根据患者的肾功能状况进行调整
儿童肾功能损害患者应根据肾功能状态调整剂量,因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。均基于成人肾功能损害患者的研究。
肌酐清除率CLcr(ml/min/1.73m2)通过检测血清中肌酐(mg/dl)值估计,青少年、儿童和婴幼儿患者的肌酐清除率可由下述公式获得:
图片描述
ks=0.45(足月婴儿至1岁);
ks=0.55(13岁以下儿童和女性青少年);
ks=0.7(男性青少年)
针对婴幼儿、儿童和体重低于50公斤青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整
肝病患者
对于轻度和中度肝功能损害的患者,无需调整给药剂量。严重肝损的患者,通过肌酐清除率可能会低估肾功能损害的程度,因此,如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2,日剂量应减半。
禁忌对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
数项前瞻性妊娠登记的上市后数据记录了在妊娠前三个月中暴露左乙拉西坦单药治疗的超过1000名妇女的结果。总体而言,这些数据未提示严重先天畸形风险显著增加,但是不能完全排除致畸风险。使用多种抗癫痫药物治疗伴随的先天畸形的风险比单药治疗高。动物试验证明该药有一定的生殖毒性。
如非临床必需,孕妇或处于育龄但不避孕的妇女请勿应用左乙拉西坦。在合用其他抗癫痫药物时,怀孕期间的生理变化会影响左乙拉西坦浓度,曾有报道妊娠期间左乙拉西坦的血浆浓度降低。在妊娠晚期,左乙拉西坦浓度的降低更明显(最高可达至妊娠前基线浓度的60%)。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。突然停用抗癫痫药物治疗,可能使病情恶化,进而有害于孕妇和胎儿。
哺乳
动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出,所以,不建议患者在服药期间同时哺乳。
然而,若在哺乳期内必须服用左乙拉西坦治疗,则需慎重考虑该治疗的利益/风险与哺乳的重要性。
生殖
动物研究确认对动物的生育力无影响(见临床前安全数据),但尚无临床研究资料提供是否对人类的生育力有影响。
儿童用药左乙拉西坦对于治疗1个月以下的婴儿患者,目前尚无充足的临床疗效和安全性资料。
老年用药见【用法用量】项。
药物相互作用其他抗癫痫药物
成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物血药浓度(苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮);而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。
与成人相同,儿童服用左乙拉西坦(最大剂量至60mg/kg/日)时,并无具有临床意义的药物间相互作用。
对青少年和儿童癫痫患者(4~17岁)的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约22%,这个现象并不具有临床意义,而且患者的用药剂量无需调整。
丙磺舒
有报道显示,丙磺舒(肾小管分泌阻滞剂)500mg每日四次,可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而,左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上,其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究,同时,左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泌的药物,如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响,也尚属未知。
口服避孕药和其他药代动力学相互作用
每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学(炔雌醇、左炔诺孕酮);
患者的内分泌参数(促黄体生成激素、孕激素)并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg,并不影响地高辛和华法林药代动力学特性;凝血酶原时间无改变;与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用,并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。
抗酸剂
目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。
食物和酒精
进食不影响左乙拉西坦的吸收程度,但是会轻度降低其吸收速度。
目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。
临床试验国外临床研究
在成人患者中,为证明左乙拉西坦的有效性,进行了3项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为1000mg、2000mg、3000mg、一日两次,治疗时间最长为18周。汇总分析显示,部分性癫痛发作的患者服用1000mg,2000mg,3000mg(12或14周)的药物,与基线相比每周发作频率降低50%或更多的患者分别为27.7%、31.6%、41.3%。而安慰剂组为12.6%。
在儿童患者(4到16岁)中,为证明左乙拉西坦的有效性,进行了一项双盲、安慰剂对照的研究,治疗对象为198名患者,持续治疗14周。在这项研究中,患者们服用固定的剂量60mg/kg/天(一天2次)。患有部分性癫痫发作的患者,与基线相比每周发作频率降低50%或更多的患者左乙拉西坦组为44.6%,安慰剂组为19.6%。经过继续长期治疗,至少6个月后,11.4%的患者不再发作,至少1年后7.2%的患者不再发作。
在儿童患者(1个月-4岁)中进行了1项有166名患者参加的、给药时间为5天的双盲安慰剂对照的临床研究,以评估左乙拉西坦的有效性。研究中,根据相应的年岭剂量推荐表,患者按20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg或50mg/kg的日剂量接受口服溶液的治疗。1-6个月婴儿的服用剂量为每日20mg/kg至每日40mg/kg,6个月婴儿至4岁的服用剂量为每日25mg/kg至每日50mg/kg,所有患者每日分两次服用。
主要疗效指标为反应率(较基线平均每日部分性发作频率降低50%的患者比例),是通过对48小时视频脑电图的集中设盲分析进行的。109例完成了基线期和评估期各至少24小时视频脑电图评估的患者进行了疗效分析。结果显示,左乙拉西坦组和安慰剂组的反应率分别为43.6%和19.6%。各年龄组的结果一致。在继续的长期治疗中,8.6%的患者实现至少6个月的无发作,7.8%的患者实现了至少1年的无发作。
中国注册临床研究
生物等效性研究
在18名健康禁食男性受试者中进行了随机、单中心、开放、两阶段交叉,单剂量的生物等效性研究,每个受试者都按随机顺序先后口服500mg左乙拉西坦片剂(对照)和5mL10%的左乙拉西坦口服溶液(试验)。在两种剂型服用期之间,有一个7天的洗脱期。18名中国男性受试者随机进入了试验,17名接受了两种剂型的药物治疗(片剂和口服溶液),1名受试者仅服用了口服溶液。
血药浓度-时间曲线显示,两种剂型的左乙拉西坦的主要药物代谢动力学指标(AUC(0-t),AUC和Cmax)是相似的。
药理毒理药理作用
左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂量最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有及发行全身性发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
体内、体外试验显示,左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电,而对正常神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10μM时,对多种已知受体无亲和力,如苯二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、在摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接异化GABA能神经传递,但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。研究发现,大鼠脑组织中存在左乙拉西坦神经元结合位点,并且具有可饱和性和立体选择性,但该结合位点尚未得到鉴定,功能也不明确。
毒理研究
遗传毒性
左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座扑入动物细胞突变试验,CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物(L057)Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性
在剂量高达1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露(AUC)推算相当于最高推荐剂量(MRHD)3000mg的6倍]时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。在动物试验中,左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药,剂量为3600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的12倍)肘,可见胎仔体重降低和胎仔骨髓变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天,该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药,剂量为≥600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的4倍)时,可见胚胎-胎仔死亡率增加,胎仔骨路异常发生率增加;在剂量1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的12倍)肘,可见胎仔体重降低,胎仔畸形发生率增加,并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药,在剂量为≥350mg/kg/天(按mg/m2推算相当于
MRHD)时,可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞;在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)时,可见幼仔死亡率增加和子代行为异常;该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天,未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药,剂量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍),未见对发育和母体的不良影响。
致癌性
大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周,剂量为50、300和1800mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍),未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周,剂量为60、240和960mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍),未见致癌性。
幼龄动物毒性
幼龄大鼠(4-52日龄给药)和幼龄犬(3-7周龄给药)给药剂量达到1800mg/kg/日[以mg/m2计算,分别相当于4-11岁儿童和12~-17岁青少年(体重≤50kg)最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍].未发现潜在的年龄特异性毒性。
储藏密闭,25℃以下保存。