产品介绍本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）（包括慢性支气管炎和肺气肿）患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状。
用法用量用量
推荐剂量为每日一次，每次吸入一粒胶囊的药物，采用随附的药粉吸入器给药。
推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物，请尽快在同一天补吸。应指导患者不得在一天中用药超过一次剂量。
用法
本品仅用于经口吸入给药，本胶囊不得口服。
胶囊只能采用随附的药粉吸入器给药。应该指导患者正确地使用本品。对于呼吸症状未见改善的患者应该询问是否吞咽了药物，而非吸入药物。请参考本说明书中的药粉吸入器安装和使用说明。
特殊人群
肾功能损害
轻至中度肾损害患者可按推荐剂量使用本品。重度肾损害或需要透析的终末期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学】）。
肝功能损害
轻度至中度肝损害患者可按推荐剂量使用本品。尚无重度肝损害患者的数据，因此在这些患者中应慎用本品（参见【药代动力学】）。
儿科人群
参见【儿科人群】章节。
老年人群
参见【老年人群】章节。
禁忌对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无妊娠女性应用本品的数据。动物研究未提示在临床相关暴露量下存在与生殖毒性有关的直接或间接的有害效应（参见【药理毒理】）。
由于茚达特罗可松弛子宫平滑肌，故可能具有抑制分娩作用。尚不清楚潜在的人体风险，因此只有在患者预期受益超过对胎儿的潜在风险时，才可在妊娠期间应用本品。
哺乳
尚不清楚茚达特罗、格隆铵及其代谢产物是否被分泌至人乳汁中。已有药代动力学/毒理学研究数据表明，茚达特罗、格隆铵及其代谢产物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。只有在患者预期受益超过对婴儿的任何潜在风险时，才可考虑哺乳女性应用本品（参见【药理毒理】）。
生育力
生殖研究及其他动物数据均未显示对雌性或雄性动物的生育力有影响。
儿童用药在COPD适应症方面，尚无本品在儿科人群（18岁以下）中的相关应用。尚未确认本品在儿童中的安全性和有效性。无相关数据。
老年用药老年患者（75岁及以上）可以按照推荐剂量应用本品。
药物相互作用茚达特罗和格隆铵同时经口吸入给药，两种活性成份在稳态时不影响各自的药代动力学。
没有对本品进行特定的药物相互作用研究。潜在的药物相互作用信息来源于两种成份各自可能的相互作用信息。
体外研究表明在临床剂量的暴露水平下，茚达特罗几乎不存在代谢相关药物相互作用潜能。（参见【药代动力学】）。
体外研究表明格隆铵不大可能抑制或诱导其他药物的代谢，也不影响涉及药物转运体的过程。在格隆铵的清除中有多种酶参与代谢并起次要作用。抑制或诱导格隆铵代谢不太可能导致该药物全身暴露量出现有意义的改变。（参见【药代动力学】）。
不推荐合并使用的药物
β-肾上腺素能阻滞剂
β-肾上腺素能阻滞剂对β2-肾上腺素能激动剂具有减弱或拮抗作用，因此，本品不应与β-肾上腺素能阻滞剂（包括滴眼液）联合应用，除非有必须应用的理由。如果需要，可首选心血管选择性β-肾上腺素能阻滞剂，但应慎用。
抗胆碱能药物
没有进行本品与其它含有抗胆碱能药物合并应用的研究，故不推荐本品与其它含抗胆碱能药物合并应用。（参见【注意事项】）
拟交感神经药物
与其他拟交感神经药物（单独应用或作为复方制剂的一部分）联合应用可能具有增加茚达特罗的不良事件的潜在风险。（参见【注意事项】）
合并用药应谨慎的药物
低血钾治疗
在联合应用甲基化黄嘌呤衍生物、甾体类或非保钾利尿剂时，可能增加β2-肾上腺素能激动剂的潜在低血钾作用，因此要慎用。（参见【注意事项】）
已知延长QTc间期的药物
与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物一样，在接受单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药物或已知可延长QT间期药物的患者中，应该谨慎应用本品，这是由于可能增强对QT间期的效应。已知延长QT间期的药物可能增加室性心律失常的风险。（参见【注意事项】）
合并用药时应考虑的因素
基于代谢和转运体的药物相互作用
抑制对茚达特罗的清除起主要作用的CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp），可使茚达特罗全身暴露量升高达2倍。临床上已有以茚达特罗最大推荐剂量的2倍给药1年的安全性数据，故认为由相互作用导致的暴露量升高的幅度不会增加任何安全性风险。
西咪替丁和其他有机阳离子转运抑制剂
在健康志愿者临床研究中，西咪替丁（有机阳离子转运抑制剂）可影响格隆铵的肾脏排泄，使格隆铵总体暴露量（AUC）增加22%，肾脏排泄降低23%。根据这一暴露量改变的程度，预期格隆铵合并应用西咪替丁或其他有机阳离子转运抑制剂时不存在具有临床意义的药物相互作用。
临床试验本品的III期临床研发项目包括6项临床研究（总共入选了超过8000名患者）：1）一项26周安慰剂和阳性对照研究（阳性对照为茚达特罗每日一次、格隆铵每日一次、开放标签噻托溴铵每日一次）；2）一项26周阳性对照研究（阳性对照为吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂每日两次）；3）一项64周阳性对照研究（阳性对照为格隆铵每日一次、开放标签噻托溴铵每日一次）；4）一项52周安慰剂对照研究；5）一项3周安慰剂和阳性对照（阳性对照为噻托溴铵每日一次）的运动耐量研究和6）一项52周阳性对照（阳性对照为吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂每日两次）研究。
这些研究中有4项入选了中度至重度COPD患者。64周研究入选患者为重度至极重度COPD，且过去1年有至少1次中度或重度COPD急性加重病史的患者。
在52周阳性对照研究中，入选了中度至极重度COPD，且过去1年有至少1次中度或重度COPD急性加重病史的患者。
对肺功能的效应
在多项临床研究中，本品可使肺功能（测定第1秒用力呼气容积，FEV1）出现具有临床意义的改善。在III期研究中首次用药后5分钟内可观察到支气管扩张效应，并可从首次给药开始，作用维持24小时。支气管扩张效应没有随时间推移而减弱。
效应幅度依赖于基线气道受限的可逆性程度（经短效毒蕈碱受体拮抗剂支气管扩张剂和短效β2-受体激动剂支气管扩张剂的检测）：基线可逆性低（<5%）的患者通常支气管扩张效应低于基线可逆性较高（≥5%）的患者。在26周时（主要终点），本品使可逆性低（<5%）的患者FEV1谷值增加80ml（本品组n=82，安慰剂组n=42；p=0.053），使可逆性较高（≥5%）的患者FEV1谷值增加220ml（本品组n=392，安慰剂组n=190；p<0.001）。
FEV1谷值和峰值
如下表所列，在26周时（主要终点），与安慰剂相比，本品可使给药后FEV1谷值升高200ml（p<0.001），与单一成份治疗组（茚达特罗和格隆铵）和噻托溴铵治疗组相比具有统计学意义。
研究第1天和第26周（主要终点）时的给药后FEV1谷值（最小二乘均值）
本品组平均给药前FEV1（清晨给药前-45分钟和前-15分钟采集的平均值）统计学上在26周时显著优于阳性对照（治疗差异最小二乘均值为100ml，p<0.001）；52周时显著优于安慰剂（治疗差异最小二乘均值为189ml，p<0.001）；在长达64周的所有访视时显著优于格隆铵（治疗差异最小二乘均值为70-80ml，p<0.001）和噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为60-80ml，p<0.001）。在52周阳性对照研究中，在直至52周的所有访视中，本品组平均用药前FEV1统计学上显著优于阳性对照组（治疗差异最小二乘均值为62-86mL，p<0.001）。在26周时，本品组对给药后的前4小时FEV1峰值的改善（治疗差异最小二乘均值为330ml）在统计学上显著优于安慰剂组（p<0.001）。
FEV1AUC
与阳性对照相比，26周时本品可使给药后FEV1AUC0-12h（主要终点）增加140ml（p<0.001）。
症状结果
呼吸困难
本品可显著改善呼吸困难（采用过渡期呼吸困难指数（TDI）进行评估）；证明26周TDI局部评分的改善较安慰剂（治疗差异最小二乘均值为1.09，p<0.001）、噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为0.51，p=0.007）和阳性对照（治疗差异最小二乘均值为0.76，p=0.003）具有统计学意义。与茚达特罗和格隆铵相比改善分别为0.26和0.21。
与安慰剂相比较，26周时应用本品治疗TDI评分具有1分或1分以上改善的患者百分比更高，差异具有统计学意义（分别为68.1%和57.5%，p=0.004）。26周时本品组具有临床意义的改善患者比例高于噻托溴铵（本品68.1%，噻托溴铵59.2%；p=0.016）和阳性对照（本品65.1%，阳性对照55.5%；p=0.088）。
健康相关的生活质量
采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估，本品也对健康相关生活质量产生了具有统计学意义的改善，表现为26周SGRQ总分低于安慰剂（治疗差异最小二乘均值为-3.01，p=0.002）和噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为-2.13，p=0.009），与茚达特罗和格隆铵相比亦分别降低-1.09和-1.18。64周时，与噻托溴铵组相比，SGRQ总分显著减少（治疗差异最小二乘均值为-2.69，p<0.001）。52周时，与阳性对照相比，降低有统计学意义（治疗差异最小二乘均值为-1.3，p=0.003）。
本品组SGRQ评分改善（定义为至少较基线降低4分）的患者比例在26周时高于安慰剂组（分别为63.7%和56.6%，p=0.088）和噻托溴铵组（分别为63.7%和56.4%，p=0.047），在64周时高于格隆铵和噻托溴铵（本品为57.3%；格隆铵为51.8%，p=0.055；噻托溴铵为50.8%，p=0.051），在52周时高于阳性对照（本品为49.2%；阳性对照为43.7%，比率比1.30，p<0.001）。
日常活动
26周后本品组中“能进行日常活动的天数”百分比在统计上明显优于噻托溴铵组（治疗差异最小二乘均值为8.45%，p<0.001）。在64周时，本品组表现为数值上优于格隆铵组（治疗差异最小二乘均值为1.95%；p=0.175），统计上优于噻托溴铵组（治疗差异最小二乘均值为4.96%；p=0.001）。
COPD急性加重
在为期64周的本品复方制剂（n=729）、格隆铵（n=739）和噻托溴铵（n=737）的比较研究中，本品组中度或重度COPD的年急性加重发生率较格隆铵组降低12%（p=0.038），较噻托溴铵组降低10%（p=0.096）。各组中度或重度COPD急性加重次数/患者年数：本品组为0.94（812例事件）、格隆铵组为1.07（900例事件）、噻托溴铵组为1.06（898例事件）。本品组所有COPD急性加重（轻度、中度或重度）的年发生率，在统计意义上较格隆铵降低15%（p=0.001），较噻托溴铵降低14%（p=0.002）。各组所有COPD急性加重/患者年数：本品组为3.34（2,893例事件）、格隆铵组为3.92（3,294例事件）、噻托溴铵组为3.89（3,301例事件）。
比较本品（n=1,675）和阳性对照（n=1,679）的52周研究达到了研究的主要终点，即在所有COPD急性加重率（轻度、中度或重度）方面本品非劣效于阳性对照。本品组所有急性加重次数为3.59/患者-年（4,531例事件），阳性对照组为4.03/患者-年（4,969例事件）。本品进一步显示出在降低所有COPD急性加重年发生率方面与阳性对照相比的优效性（11%，p=0.003）。
与阳性对照相比，本品组使中度或重度急性加重年发生率降低17%（p<0.001），使重度急性加重（需要住院治疗）年发生率降低13%（没有统计学显著性，p=0.231）。本品组中度或重度急性加重次数为0.98/患者-年（1,265例事件），阳性对照组为1.19/患者-年（1,452例事件）。本品延长了至首次发生中度或重度急性加重的时间，风险降低22%（p<0.001），并延长了至首次发生重度急性加重的时间，风险降低19%（p=0.046）。本品组肺炎发生率为3.2%，相比阳性对照组为4.8%（p=0.017）。
与阳性对照相比，本品延长了至首次发生肺炎的时间（p=0.013）。在另一项本品（n=258）与阳性对照（n=264）的对照研究中，第26周，中度或重度COPD急性加重次数分别为0.15/患者-年和0.18/患者-年（18例事件相对于22例事件）（p=0.512），所有（轻度、中度或重度）COPD急性加重次数分别为0.72/患者-年和0.94/患者-年（86例事件相对于113例事件）（p=0.098）。
急救药物的应用
整个26周，本品可明显减少急救药物（沙丁胺醇）的用量，并具有统计学意义，与安慰剂比较每日减少0.96喷（p<0.001）；与噻托溴铵比较每日减少0.54喷（p<0.001），与阳性对照比较，每日减少0.39喷（p=0.019）。整个64周，与噻托溴铵比较每日减少0.76喷（p<0.001），整个52周，与阳性对照比较每日减少0.25喷（p<0.001）。
运动耐量
本品（清晨给药）可减少动态过度充气和改善运动持续时间，作用可从首次给药后持续存在。首次治疗日的深吸气量较安慰剂组明显改善（治疗差异最小二乘均值为250ml，p<0.001）。3周治疗后本品组较安慰剂组的深吸气量更大（治疗差异最小二乘均值为320ml，p<0.001）、运动耐受时间更长（治疗差异最小二乘均值为59.5秒，p=0.006）。
中国群组研究
一项包括了598例中国COPD患者的随机、双盲双模拟、平行对照临床试验研究了本品药物在中国患者人群中的有效性和安全性。该26周的研究评估了本品与阳性对照相比较，在中重度COPD患者中的安全性和有效性。
治疗26周时，本品与阳性对照相比，对于肺功能的改善具有统计学意义和临床意义，表现为谷值FEV1(治疗差异最小二乘均值为0.073L,p<0.001)、谷值FVC(治疗差异最小二乘均值为0.168L,p<0.001)和FEV1AUC0-4h(治疗差异最小二乘均值为0.122L,p<0.001)。和基线相比，26周时患者症状改善具有临床意义，表现为SGRQ(-9.03比-7.28)、TDI(3.17比3.07)和急救药物使用(-1.75比-1.76喷/每日)，且本品和阳性对照组相似。而且，与阳性对照相比，本品在治疗26周时显著降低中重度COPD急性加重的发生（COPD急性加重年发生率:本品0.19比阳性对照0.34,p=0.015）。本品显示出良好的耐受性，其安全性特征与阳性对照相似，然而本品组（0.3%）肺炎发生率低于阳性对照组（2.0%）。
总之中国亚组人群的有效性和安全性与总人群观察到的结果相似。
药理毒理药理作用
本品为马来酸茚达特罗和格隆溴铵组成的复方制剂。在本品中同时应用了茚达特罗和格隆铵，二种药物因针对不同受体、经不同途径、以不同作用机理达到平滑肌松弛作用，从而提供了叠加疗效。
茚达特罗
茚达特罗是一种长效的β2-肾上腺素受体激动剂。吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然β2-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素受体，β1-受体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中也存在β2-肾上腺素受体，占全部肾上腺素受体的10%～50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性，即：即使高选择性的β2-肾上腺素受体激动剂也可能有影响心脏的作用。
包括茚达特罗在内的β2-肾上腺素受体激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3’,5’-一磷酸腺苷（环一磷酸腺苷）。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支气管平滑肌松弛。体外研究显示长效β2-肾上腺素受体激动剂茚达特罗对β2-受体的激动活性高于β1-受体24倍，高于β3-受体20倍。尚不明确这些发现的临床意义。
格隆铵
格隆铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能M3受体的选择性高于M2受体4倍，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。
毒理研究
复方重复给药毒性
犬吸入给药2周、13周重复给药毒性研究显示，在本品和单一成分的所有剂量组中，犬心率明显加快。与单一成分给药相比，本品增加心率的幅度和持续时间符合叠加效应。犬心血管安全性药理学研究可见明显心电图间期缩短及收缩压和舒张压降低。犬13周吸入给予茚达特罗单一成分或本品可见发生率和严重程度相当的心肌损害，无心脏损伤的NOAEL为386/125μg/kg/d（茚达特罗/格隆铵），按AUC计分别是人体给予剂量110/50µg（茚达特罗/格隆铵）时单个化合物的64倍和59倍。
生殖毒性
大鼠吸入给予茚达特罗/格隆铵，未见对胚胎-胎仔发育的明显影响，NOAEL为2120/710μg/kg/d（茚达特罗/格隆铵），按AUC计分别是人体给予剂量110/50µg（茚达特罗/格隆铵）时单个化合物的79倍和126倍。
茚达特罗
重复给药毒性
大鼠吸入给予茚达特罗可见轻度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入给予茚达特罗，可见β2受体激动特性的心血管效应包括：心动过速、心律失常和心肌损伤。仅在暴露量明显超过人体的预期暴露量时可见这些改变。
遗传毒性
茚达特罗Ames试验、V79中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
茚达特罗对大鼠生育力未见明显影响。大鼠和兔皮下注射茚达特罗，在剂量高达1mg/kg时，未见致畸性，该剂量分别是人体75μg每日一次剂量的130倍和260倍（以mg/m2计算）。
致癌性
转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药的致癌性试验中未见肿瘤发生率明显增加。大鼠终生给药，可见雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，给药剂量大约为人体75μg每日一次剂量的270倍(以mg/m2计算)。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠经口给予茚达特罗26周,剂量大约为人体75μg每日一次剂量的39000倍(以mg/m2计算),未显示致癌的证据。
其他β2-肾上腺素受体激动剂也可见雌性大鼠生殖道平滑肌瘤发生率增加,但尚不明确这些发现与人体的相关性。
格隆铵
重复给药毒性
大鼠连续26周吸入给予格隆铵0.07、0.54、3.98mg/kg/d，可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后，喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变，认为是适应性反应。本试验未观察到不良反应的剂量（NOAEL）为0.07mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的30倍。
Beagle犬连续39周吸入给予格隆铵，可见一过性心动过速、与药理作用相关的唾液腺、泪腺、哈氏腺和咽喉部分泌减少。NOAEL为0.020mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的10倍。
遗传毒性
格隆铵Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠连续皮下注射给予格隆铵1.5mg/kg/d可导致雄性和雌性生育力损伤，可见着床数和活胎数减少。在0.5mg/kg/d剂量下未见明显生殖毒性，按暴露量计算，相当于人临床日推荐剂量50μg下AUC的约162倍。
妊娠大鼠吸入给予格隆铵0.09、0.54、3.05/kg/d，3.05mg/kg/d剂量下动物体重、体重增加和摄食量明显减少。本试验母体NOAEL为0.54mg/kg/d，3个剂量下均未见胚胎致死性、胚胎毒性或致畸性。
妊娠兔吸入给予格隆铵0.40、1.30、3.50mg/kg/d，在≥1.3mg/kg/d的剂量水平，可见母体体重和摄食量减少，未见胚胎致死性、胚胎毒性或者致畸性。
格隆铵及其代谢产物可泌入大鼠乳汁，乳汁中浓度约为母体血药浓度的10倍。
致癌性
在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，按暴露量计算，格隆铵在高于人临床日推荐剂量50μg下AUC的约53倍和75倍的剂量下未见明显致癌性。
储藏密封，防潮，不超过25℃保存。胶囊应该保存在泡罩内，仅于使用前取出。将本品保存于儿童不可触及处。
