产品介绍本品适用于各种类型抑郁症,包括伴有焦虑的抑郁症,及广泛性焦虑症。
用法用量本品应该在早晨或晚间一个相对固定时间和食物同时服用,每日一次,用水送服。应该整体服下避免掰开、压碎、咀嚼和泡于水中。初始治疗:各种类型抑郁症:对于多数患者,推荐起始剂量为每天75毫克,单次服药。虽然剂量和抗抑郁作用的关系未能充分探讨,但一些患者对每天75毫克的剂量无效时,可将剂量递增到最大约每天225毫克。因为在大部分患者文拉法辛和主要代谢产物到第4天达到稳态浓度,因此递增的间隔时间至少为4天,每次以每天75毫克的幅度加量。在评估疗效的研究中,允许在2周以上的间隔进行药。
禁忌禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。
禁用于同时服用MAOIs的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
孕妇使用文拉法辛缓释片的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕,应告知医师。仅当使用文拉法辛的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前,应考虑到新生儿出现的停药反应。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生儿已有需要鼻饲、呼吸支持或延长住院的并发症的发生。这些并发症会在新生儿出生后立即发生。
致畸作用
给大鼠和家兔投予盐酸文拉法辛,剂量(以mg/m2换算)相当于人类最大推荐剂量的2.5倍(大鼠)和4倍(家兔),文拉法辛没有致畸作用。然而如果在妊娠期开始使用文拉法辛直到仔鼠断奶,当药物剂量相当于人类最大推荐剂量的2.5倍时就会使大鼠仔鼠的体重下降,死胎的机会增多,同时在出生的最初5天仔鼠的死亡率也上升,死亡率上升的原因不明。当文拉法辛的剂量相当于人类最大推荐剂量的1/4时不会引起仔鼠死亡率的增加。在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。因为动物的生殖研究的结果不一定预示人体的反应。故除非必须,否则文拉法辛不应用于孕妇。
非致畸作用
妊娠后3个月的胎儿暴露在盐酸文拉法辛缓释制剂、其它SNRIs(5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)或SSRIs治疗的环境下,分娩后住院时间延长、呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。报告的临床表现还包括呼吸窘迫、紫绀、肌张力增高/降低、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖、反射亢进、震颤、兴奋和哭泣不止等。这些表现与SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相似,也可能是一种停药综合征。需要注意的是部分患者的临床表现与5-HT综合征相似(见[药物相互作用]-中枢神经系统活性药物)。当给孕期后3个月的孕妇使用盐酸文拉法辛缓释片时,医生应仔细权衡治疗的利弊。(见[用法用量])
产程和分娩
文拉法辛对于人类产程和分娩过程的作用不明。
哺乳妇女
报道文拉法辛和ODV可由母乳分泌。因为盐酸文拉法辛缓释片对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能,必须考虑母亲用药的必要性,并在停止哺乳和停药之间作出选择。
儿童用药盐酸文拉法辛缓释片用于儿童(18岁以下)的疗效和安全性尚未证实(见[注意事项]-警告,临床症状的恶化和自杀风险)。尽管有2项安慰剂对照研究中的766例抑郁症儿童和2项安慰剂对照研究中的793例儿童GAD患者使用盐酸文拉法辛缓释制剂,但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。
在对儿童(尤其是抑郁症患者)进行的临床研究中,有关敌意,尤其是重性抑郁病人,和自杀相关不良事件(如自杀观念和自伤)的报告增多。
任何人考虑给儿童和青少年使用盐酸文拉法辛缓释片时必须权衡临床需求和潜在风险。
尽管尚无研究直接评估盐酸文拉法辛缓释片对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响,但先前的研究提示盐酸文拉法辛缓释制剂可能对身高和体重带来负面的影响(见[注意事项]-身高和体重的改变)。当决定给儿童患者使用盐酸文拉法辛缓释片,尤其是长期用药时,建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用盐酸文拉法辛缓释片治疗超过6个月的安全性尚缺乏系统性地评估。
与成年患者相似,儿童和青少年患者(6~17岁)中观察到食欲下降、体重减轻,血压升高和胆固醇水平升高。如果儿童/青少年使用文拉法辛,建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高,应该停用文拉法辛,儿童/青少年长期应用文拉法辛,应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。(见[注意事项]-持续性高血压和[注意事项]-血清胆固醇升高)。
6岁以下儿童安全性尚未评估。
老年用药大约分别有4%(14/357)和6%(77/1381)的参加上市前盐酸文拉法辛缓释制剂(怡诺思胶囊)安慰剂对照治疗抑郁症和GAD的患者的年龄高于65岁。参加盐酸文拉法辛普通制剂(怡诺思片)治疗抑郁症上市前研究的2897例患者中,12%(357)的患者年龄高于65岁。未发现老年患者与年轻患者在疗效、安全性方面有根本的差异,在其它报道中,临床疗效方面也没有差异。老年患者使用SSRIs和SNRIs包括盐酸文拉法辛缓释制剂与临床上的低钠血症的发生有关,并且发生该不良反应的风险更高(见[注意事项]-一般注意事项,低钠血症)。
老年患者的文拉法辛和ODV的药动学无本质的变化(见[药代动力学])。无需根据患者的年龄调整药物的剂量,当然在有其它常见于老年人的临床状况如肾功能或肝功能不全时,应适当减量(见[用法用量])。
药物相互作用通过复杂的作用机制,文拉法辛有可能和其它药物产生潜在的相互作用。
酒精
15例男性健康志愿者服用文拉法辛150mg/天后单次摄入酒精(0.5g/kg),未对文拉法辛和ODV的药动学带来影响。另外,在上述人群中规则服用文拉法辛未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。
西咪替丁
在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会抑制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43%,药物的AUC和Cmax增加约60%,但合并使用西咪替丁对ODV的代谢没有影响,因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛,因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强,对于大多数成人不必调整药物的剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说,文拉法辛与西咪替丁的相互作用可能会更显著,应该慎用。
地西泮
18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛达到稳态的条件下,单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛对地西泮及其活性代谢产物的代谢也无任何影响,对地西泮引起的精神运动和心理测定的改变也无影响。
氟哌啶醇
与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现,氟哌啶醇的总口服清除率降低42%,AUC增加70%,最大血药浓度增加88%,但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化,目前仍不明这种变化的机制。
酮康唑
在一项药代动力学研究中,给予酮康唑后再给予文拉法辛,受试者[CYP2D6的加快代谢反应(EM)型或减慢代谢反应(PM)型]的文拉法辛和ODV的血药浓度都升高。对于加快代谢反应(EM)的受试者,文拉法辛Cmax升高26%;而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛Cmax升高48%。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者,ODV的Cmax分别升高14%和29%。
对于加快代谢反应(EM)的受试者,文拉法辛AUC值升高21%;而对于减慢代谢反应(PM)的受试者,文拉法辛AUC值升高70%。对于加快代谢反应(EM)和减慢代谢反应(PM)的受试者,ODV的AUC值分别升高23%和141%。
美托洛尔
一项药代动力学研究中,同时给予健康志愿者文拉法辛(每8小时给予50mg连续5天)和美托洛尔(每24小时给予100mg连续5天),显示美托洛尔的血药浓度升高约30-40%,而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有影响。在该研究中,文拉法辛似乎减弱了美托洛尔在健康志愿者中的作用,而降低了血压。对于高血压患者的相关临床意义尚不明确。美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV的药代动力学特性。当合并使用美托洛尔和文拉法辛时应谨慎。
在某些患者中,文拉法辛治疗与血压升高呈剂量相关性。建议患者在服用盐酸文拉法辛缓释片时应定期监测血压(见[注意事项]–警告)。
锂盐
12名健康志愿者口服单剂量600mg的锂盐时,对服用文拉法辛150mg/天并达到稳态的药动学不产生影响,锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响(另见中枢神经系统活性药物)。
血浆蛋白结合率高的药物
文拉法辛是一个蛋白结合率较低的药物,因此,盐酸文拉法辛缓释片不可能使其它蛋白结合率高的药物的游离浓度升高。
干扰凝血的药物(例如非甾体行抗炎药、阿司匹林和华法林)
血小板5-羟色胺释放在凝血过程中起了重要的作用。病例对照和组群设计的流行病学研究证明这些药物与精神治疗药物联合使用可以干扰5-羟色胺的再摄取,并且上胃肠道出血的发生显示非甾体性抗炎药或阿司匹林与精神药物合并使用可能产生出血的风险。在SSRIs和SNRIs药物与华法林合并使用时,有报道改变抗凝效应,包括出血的增加。使用华法令的患者开始或中断盐酸文拉法辛缓释片治疗时应仔细监测。
其他可能影响文拉法辛的药物
文拉法辛的代谢通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由细胞色素P450CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物—ODV。相对于CYP2D6,CYP3A4在文拉法辛的代谢过程中是次要通路。
CYP2D6抑制剂:
体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6酶代谢为有活性的代谢产物ODV,CYP2D6酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。当文拉法辛和CYP2D6抑制剂合用时,可能会降低文拉法辛代谢为ODV,结果导致文拉法辛血药浓度升高,ODV的浓度降低。这种作用与CYP2D6酶低活性的人群代谢特征相似(见[药代动力学]-代谢和排泄)。由于文拉法辛和ODV均具有药理活性,因此当文拉法辛和抑制CYP2D6的药物合用时无需调整剂量。
CYP3A4抑制剂:
合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛可能会升高文拉法辛和ODV水平(见[药物相互作用]-酮康唑)。因此,当合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛时应谨慎。
CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂:
文拉法辛主要的代谢酶是CYP2D6和CYP3A4,尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究。但可以预见如合用会使文拉法辛血药浓度升高。因此,当文拉法辛与这些CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合并使用时需谨慎。
经细胞色素P450酶代谢的药物
CYP2D6:体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱,这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬的代谢影响的对照研究中也得到证实。
丙咪嗪:文拉法辛对丙咪嗪和2-羟丙咪嗪的药动学没有影响。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高约35%。2-羟地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙咪嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。2-羟地昔帕明浓度升高的临床意义尚不明。
利培酮:口服文拉法辛150mg/天达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮(单次口服1mg)代谢为活性代谢产物9-羟利培酮,导致利培酮的AUC增加约32%。但是合用文拉法辛对总体活性部分(利培酮和9-羟利培酮)的药物动力学特征无明显影响。
CYP3A4:在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实,文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。
印地那韦:在9名健康志愿者的研究中,口服文拉法辛150mg/天达到稳态时,文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28%,使Cmax减低36%。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。
CYP1A2:在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实,文拉法辛不抑制咖啡因(一种CYP1A2底物)的代谢。
CYP2C9:在体外文拉法辛不抑制CYP2C9。在体内,口服文拉法辛(75mg,q12h,连服1月)不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4-羟甲苯磺丁脲的代谢。
CYP2C19:文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢(见地西泮)。
MAOIs
如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗,或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗,会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。(见[禁忌]和[注意事项]-警告)
中枢神经系统活性药物
除了前文提到的有关药物外,文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合用的风险缺乏系统地评估。因此,当文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合并使用时应慎重。根据文拉法辛的作用机制,该药有引起5-HT综合征的可能,应注意文拉法辛和其它作用于5-HT系统的药物(如阿米替林、SSRIs和锂盐)合用时的风险。
5-羟色胺综合征
类似其它5-羟色胺能药物,使用文拉法辛治疗时,可能发生5-羟色胺综合征(一种有潜在生命威胁的情况),尤其是在与以下药物合并使用时:其它作用于5-羟色胺递质系统的药物(包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、锂盐、西布曲明、曲马多或圣约翰草[金丝桃属提取物]),损害5-羟色胺代谢的药物如MAOIs,包括利奈唑胺[一种抗生素,是可逆性、非选择性的MAOI],见([禁忌]),或5-羟色胺前体(如:色氨酸补充剂)。5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变、自主神经系统紊乱、神经肌肉系统失调和/或胃肠道症状(见[注意事项])。
如果临床上有合理需要,要合并使用文拉法辛和某种SSRI、SNRI或5-羟色胺受体激动剂(曲坦),建议密切观察患者情况,尤其在治疗初期和增加剂量时。不推荐合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体物质(如:色氨酸补充剂)(见[注意事项])
曲坦:合并使用SSRI和曲坦引起的5-羟色胺综合征上市后报道罕见。如果临床上需要同时使用盐酸文拉法辛缓释片和曲坦,建议仔细观察患者,尤其在治疗初期和增加剂量时(见[注意事项])。
电抽搐治疗
目前尚无临床资料提示盐酸文拉法辛缓释片合并电抽搐治疗的益处。
上市后自发的药物相互作用报告
见[不良反应]。
药理毒理药理作用
非临床研究显示,文拉法辛及其活性代谢物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再摄取的强抑制剂,是多巴胺的弱抑制剂。体外试验未发现文拉法辛及O-去甲基文拉法辛对M胆碱受体、H1组胺受体、α1-肾上腺素能受体有明显的亲和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛无MAO抑制活性。
毒理研究
遗传毒性
文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames试验、CHO/HGPRT哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠细胞转化试验、CHO细胞姐妹染色体交换试验、大鼠微核试验结果均为阴性。O-去甲基文拉法辛CHO染色体畸变试验结果为阴性,大鼠微核试验结果为阳性。
生殖毒性
按mg/m2推算(以下同),雄性大鼠经口给药剂量达最大推荐人用剂量的2倍时,未见对生育力的影响。大鼠和家兔妊娠和哺乳期间经口给药,剂量分别为最大推荐人日用剂量的2.5倍和4倍时,未见畸形,但可见大鼠幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳前5天死亡幼仔数增加。动物死亡原因不明,对幼仔死亡的无影响剂量为最大推荐人日用剂量的0.25倍。
致癌性
小鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(最大人推荐剂量的1.7倍)连续18个月,大鼠经口给予文拉法辛剂量高达120mg/kg/天(雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为最大推荐人用剂量时人血药浓度的1倍和6倍,但O-去甲基文拉法辛水平低于人体)连续24个月,未见肿瘤发生率增加。
储藏密封,在干燥处保存。