产品介绍用于2型糖尿病。
单药治疗
可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双孤血糖控制不佳时,可与盐酸甲双孤联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合胰岛素治疗(伴或不伴二甲双肌)
重要的使用限制
由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确是,故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。(参见【注意事项】)
用法用量口服,推荐剂量5mg,每日1次,服药时间不受进餐影沙格列江片不得切开或掰开服用,肾功能不全患者
eGFR>45mL/min/1.73m的患者无需调整剂量。eGFR(45mL/
min/1.73m的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将剂量调整为2.5mg,每日1次(不考虑进餐)。应该在血透后服用沙格列汀
(参见【注意事项】和【药代动力学】)。尚无在腹膜透析患者中应用沙格列汀的研究。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限,因此本品用于此类患者时应谨慎。根据肾功能情况,本品的剂量可能应限于
2.5mg,因此在本品治疗前建议评估肾功能,并且在常规治疗的同时,应定期评估肾功能(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
肝功能受损患者
肝功能受损的患者无需进行剂量调整(参见【药代动力学】)。
强效细胞色素P450 3A4/5(CYP3A4/5)抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、萨地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,应将本品的剂量限制为2.5mg/天。
与胰岛素合并使用
当沙格列汀与胰岛素合用时,要求降低胰岛素的用药剂量,使出现低血糖的风险降至最低。
禁忌对本品有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)的患者禁止使用(参见【注意事项】和【不良反应】)。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究,不推荐孕妇使用。与其它糖尿病治疗药物一样,沙格列江只有在确实需要时,在医生指导下才能用于孕妇。
目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌,因此,不推荐哺乳期妇女使用。
儿童用药尚未在儿童患者中开展沙格列江的安全性和有效性研究,此外,尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。
老年用药据国外文献报道
7项双育、对照设计的沙格列江安全性和有效性临床试验中11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄>65周岁,1210
(10.7%)例患者年龄>75周岁。总体上,>65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异,因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。
沙格列江及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高,所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。
【肾功能不全患者用药】
在一项12周的随机安慰剂对照试验中,85例中度(n=48)或重度
(n=18)肾功能不全或ESRD(n=19)受试者接受沙格列汀2.5mg给药。不良反应(包括严重不良事件和因为不良事件停药)的发生率在沙格列汀组和安慰剂组之间相似。在接受沙格列汀2.5mg治疗的受试者中,报告低血糖的总体发生率为20%,在接受安慰剂治疗的受试者中为22%。4例接受沙格列江治疗的受试者(4.7%)和3例接受安慰剂治疗的受试者(3.5%)至少报告一次确认症状性低血糖(伴有指尖采血。毛细血管血糖<50mg/dL)
药物相互作用CYP 3A4/5酶诱导剂
利福平显著降低沙格列汀暴露量,但对其活性代谢产物5-羟基沙
格列汀的时间-浓度曲线下面积(AUC) 没有影响。间隔24小时给药,
血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此,不推荐与利福平合
用时调整沙格列汀剂量。
CYP 3A4/5酶抑制剂
CYP3A4/5中度抑制剂:地尔硫卓可提高沙格列汀的暴露量。应用
其他中度CYP3A4/S抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康
唑、呋山那书、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的
血浆药物浓度。尽管如此,和中度CYP3A4/5抑制剂合用时, 不推荐调
整沙格列汀的剂量。
CYP3A4/5强抑制剂:酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其
他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康
唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预
期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制 剂合用
时,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。
药理毒理据国外文献报道
药理作用
沙格列汀是 二肽基肽酶4 (DPP4) 竞争性抑制剂,可降低肠促胰
岛激素的失活速率,增高其血液浓度,从而以葡萄糖依赖性的方式减
少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后,从小肠释放到血液中
的肠促胰岛激素浓度升高,如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和葡萄糖依
赖性促胰岛素肽(GIP),促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素,而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺a细胞分泌胰高血糖
素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降,但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。
药效学
2型糖尿病患者给予沙格列汀后,对DPP4活性的抑制作用能维持
24小时。口服糖负荷或进餐后,DPP4的这种抑制作用能使循环中的活
性GLP-1和GIP水平增加2~3倍,同时降低胰高糖素浓度,刺激胰腺β细
胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导
致空腹血糖浓度降低,口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。
心脏电生理
在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四
向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中,沙格列汀日剂量达到40mg时
(MRHD的8倍)没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。
毒理研究
重复给药毒性
大鼠经口给予沙格列汀2、20、 100mgkg连续6个月,剂量≥20mg/
kg可见脾脏重量增加,伴有淋巴样增生,肺组织细胞增多症:雌性动
物中出现眼腺的单核细胞浸润。
犬经口给子沙格列汀1、5、10mg/kg连续12个月, 5、10mg/kg剂
量下可见胃肠道毒性,中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性
粒细胞、嗜酸性粒细胞,淋巴细胞和巨噬细胞),动物足垫表皮出现
极轻度至轻度的糜烂。lmg/kg剂量 下沙格列汀及其代谢产物( BMS-
510849)的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。
猕猴经口给子沙格列汀0.03、03、3mgkgj连续3个月, 3mgkg剂量下
可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕,多组织轻度单核细胞浸
润以及脾脏、胸腺和或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。
0.3mgkg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD时的1倍至3倍。
遗传毒性
沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴
细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试
验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849的Ames试验结果为阴性。
生殖毒性
雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列
汀,约为4周:離性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2
周。在暴露量(以AUC计)约为人最高推荐剂量5mg (MRHD)的603
倍(雄性)和776倍(雌性)时,未见对生育力的影响。在引起母体
毒性的更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时,胎仔骨吸收增
加。在剂量为MRHD的6138倍时,大鼠动情周期延长、生育力降低,
黄体数和着床数减少。
天鼠给子沙 格列汀240mgkg后可见骨盆闭合不完全, 发育迟缓,
该剂最约为MRHD沙格列汀京政量( 以AUC计)的1503倍、活性代谢
物暴路量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性
代谢物暴露量的328倍时,可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予
出现母体毒性的剂量200mg/kg.约为MRHD暴露量的1432和992倍,
可见骨骼变异。大鼠合并给子二甲文机和沙格列汀(沙格列汀MRHD
的21倍)后,未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀(沙格列汀
MRHD的109倍)合用后,可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂
。 (罕见的神经管缺陷,表现为头得和脊柱闭合不全)。上述试验中二
甲双胍的暴露量相当于人2000mg/天时暴露量的4倍。
雌性大鼠在好娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀,在母体毒性剂
量(相当于MRHD下沙格列汀暴露量1629倍,活性代谢物暴露量的53
倍)时可见雌性和雄性子代体重许低,未见子代功能性或行为毒性。
致癌性,
小鼠2年致癌性试验中,经口给予沙格列汀50、250和1600mg/kg/日,
大鼠2年致癌性试验中,经口给手沙格列汀25、75、 150和300mg/kg/日,
未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD暴露量( 以AUC
计)的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物),大鼠中暴露量约相
当于人MRHD时的370倍( 雄性动物)和2300倍 (雌性动物)。
储藏30°C以下保存。