产品介绍本品联合氟维司群,适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体(HR)阳性,人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的复发或转移性乳腺癌患者。
用法用量推荐剂量和给药方法:达尔西利推荐剂量为150mg,每日一次。每天大约同一时间服药,服药前、后1小时禁食,连续服用21天,之后停药7天,28天为一个治疗周期。如果患者漏服一次,当天不需要补服,下一次按计划服药即可。其余详见说明书。
禁忌已知对达尔西利或本品任何成份过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性
接受达尔西利治疗的有生育能力的女性,应在治疗期间以及治疗结束后7个月内采取有效的避孕措施(见[药理毒理])。
孕妇
尚缺乏关于孕妇使用达尔西利的数据。动物研究显示达尔西利具有生殖毒性(见[药理毒理])。不建议孕妇使用达尔西利。
哺乳期妇女
尚未在人体或动物中进行相关研究以评价达尔西利对乳汁生成、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚达尔西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受达尔西利治疗期间停止母乳喂养。
儿童用药目前尚无达尔西利用于18岁以下患者的安全性和有效性数据。
老年用药在接受达尔西利联合氟维司群治疗的286例患者中,36例 (13%)为65岁及以上患者。尚未发现上述患者与年轻患者在达尔西利的安全性或有效性方面存在明显差异。由.于目前临床试验中老年患者人数有限,建议老年患者应在医生指导下使用。
药物相互作用体外人肝微粒体及重组酶代谢研究显示,CYP3A4是达尔西利的主要代谢酶,CYP2C9和CYP2C8也介导了部分代谢反应。达尔西利对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A无明显直接抑制作用。达尔西利对CYP3A有还原型辅酶1(NADPH)依赖性的时间依赖性抑制作用。体外酶诱导试验显示,达尔西利对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显诱导作用。
达尔西利与CYP3A4强抑制剂的药物相互作用
在一项18例健康受试者中的药物相互作用研究结果显示,50mg达尔西利联合200mg伊曲康唑(CYP3A4强抑制剂)用药后,达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显增加,AUC1AUC..和Cma分别约增加了10.8%,105.1%和70.7%。达尔西利治疗期间,应避免合并使用CYP3A4强抑制剂,包括但不限于:伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、特拉匹韦和葡萄柚或葡萄柚汁(见[用法用量]和[注意事项])。
尚未开展达尔西利与CYP3A4中等抑制剂的体内相互作用研究,如合并使用
CYP3A4中等抑制剂,可能会增加达尔西利的暴露量,应密切监测不良反应(见[注意事项])。
达尔西利与CYP3A4强透导剂的药物相互作用
在一项18例健康受试者中的药物相互作用研究结果显示,150mg达尔西利联合600mg利福平(CYP3A4强诱导剂)用药后,达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显降低,AUCorAUCo和Cmx分别约降低了80.5%,80.7%和64.0%。达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强诱导剂,包括但不限于:卡马西平、恩扎卢胺、苯妥英、利福平和圣约翰草(见[注意事项])。
尚未开展达尔西利与CYP3A4中等诱导剂的体内相互作用研究,如合并使用CYP3A4中等诱导剂,可能会降低达尔西利的暴露量(见[注意事项])。
达尔西利与转运蛋自的相互作用
体外研究数据显示,达尔西利是P_糖蛋白(P-gp)底物;达尔西利对P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)有一定抑制作用,达尔西利与P-gp底物类药品(如,地高辛、达比加群、非索非那丁)或BCRP底物类药品(如,瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶)合并使用或可增加它们的暴露量。此外,基于体外数据,达尔西利在体内存在抑制有机阴离子转运多肽(OATP1B1、0ATP1B3)和多药及毒素外排转运蛋白1(MATE1)的风险,与0ATP1B1/OATP1B3底物类药品(如,普伐他汀、瑞格列奈、格列苯脲)或MATE1底物类药品(如,二甲双胍)合并使用或可增加它们的暴露量。
药理毒理药理作用
达尔西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6 ( CDK4和6)的抑制剂。达尔西利可降低CDK4和6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白( Rb)磷酸化水平,并诱导细胞G1期阻滞,从而抑制Rb阳性肿瘤细胞的增殖。
毒理研究
遗传毒性
达尔西利Ames试验和体外CHL细胞染色体畸变试验结果均为阴性,小鼠体内微核试验结果为阳性。
生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠于交配前28天至交配时,雌性大鼠于交配前14天至妊娠第6填分别经口给与达尔西利10/30/100mg/kg/天(以体表面积计,分别相当于临床最大推荐剂量(MRHD)150mg/天的0.65、1.9、6.5倍)。100mg/kg/天剂量组可见雄性大鼠体重增长缓慢伴随摄食量下降,睾丸相对重量升高,以及妊娠雄性大鼠体重增长缓慢,各剂量组均未见对生殖功能盒胚胎发育产生不良影响。雄性和雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的未见不良反应剂量(NOAEL)均为10mgmg/kg/天。
胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期经口给予达尔西利50、100、200mg/kg/天(以体表面积计,分别相当于MRHD的3.2/6.5/12.9倍),孕鼠可见剂量相关性的体重增长减慢和摄食量减低 ,
体表面积计,分别相当于MRHD的3.2.6.5、12.9倍).孕鼠可见剂量相关性的体重增长减慢和摄食量降低,胎仔可见活胎重量、顶臂长降低,骨化点减少和骨化延迟,200mg/kg/天剂量组可见母体死亡,胎仔尾长减短和脑室扩大增多。妊娠兔于器官发生期经口给予达尔西利3/10/30mg/kg/天(以AUClast计,分别相当于MRHD的0.13、1/7、9.6倍),30mg/kg/天剂量组可见胎兔窝重、平均胎重降低,死胎率增加,兔胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为10mg/kg/天。达尔西利可透过胎盘屏障。
致癌性
达尔西利尚未开展致癌性研究。
储藏密封,不超过25℃储存。