产品介绍乙磺酸尼达尼布软胶囊用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
用法用量应该由具有诊断和治疗IPF经验的医师启动治疗。本品推荐剂量为每次150mg,每日两次,给药间隔大约为12小时。
禁忌本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。
妊娠期间禁用本品(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】)。
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的妇女以及避孕
尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性,在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少 3 个月内应采取有效的避孕措施。尼达尼布不会对炔雌醇和左炔诺孕酮的血浆暴露产生相关影响(参见【药代动力学】)。口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐、腹泻、或其他影响药物吸收的情况而减弱。应建议口服激素避孕药并同时出现上述情况的女性使用其他高效避孕措施进行替代或使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。
妊娠
尚无在妊娠妇女中使用本品的资料,但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性(参见【药理毒理】)。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害,故妊娠期间不得使用,至少在使用本品治疗前并在适当的治疗期间应进行妊娠检测(参见【禁忌】)。
如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕,建议患者通知她们的医生或药剂师。如果患者在接受本品治疗期间怀孕应终止治疗,并告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。
哺乳
尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物(≤ 0.5%给药剂量)被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生育力
基于临床前研究,尚无男性生育能力受损的证据。根据亚慢性和慢性毒性研究结果,在与人体最大推荐剂量(MRHD)150 mg 每日两次相当的系统暴露水平下,尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损(参见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
老年用药与年龄小于65岁的患者相比,未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应(参见【药代动力学】)。
药物相互作用P-糖蛋白(P-gp)
尼达尼布是P-gp的底物(参见【药代动力学】)。在一项药物相互作用的专项研究中,联合给予P-gp强效抑制剂酮康唑,若按药时曲线下面积(AUC)计,可使尼达尼布暴露量增加至原来的1.61倍,按峰浓度(Cmax)计,可使其暴露量增加至原来的1.83倍。
在一项联合使用P-gp强效诱导剂利福平的药物相互作用研究中,联合使用利福平与单独给予尼达尼布相比,尼达尼布的暴露量按药时曲线下面积(AUC)计下降至原来的50.3%;按峰浓度(Cmax)计下降至原来的60.3%。
如果与本品联合给药,P-gp强效抑制剂(例如,酮康唑或红霉素)可增加尼达尼布暴露量。在这些病例中,应密切监测患者对尼达尼布的耐受性。处理不良反应可能需要中断、降低剂量或停止本品治疗(参见【用法用量】)。
P-gp强效诱导剂(例如,利福平、卡马西平、苯妥英和圣约翰草)可降低尼达尼布暴露量。应考虑选择无P-gp诱导作用的或诱导作用极小的替代性合并用药。
食物
建议本品与食物同时服用(参见【药代动力学】)。
细胞色素(CYP)酶
尼达尼布的生物转换仅少量依赖CYP途径。在临床前研究中,尼达尼布及其代谢产物(游离酸部分BIBF1202及其葡糖苷酸化合物BIBF1202葡糖苷酸)不会抑制或诱导CYP酶(参见【药代动力学】)。因此,认为基于CYP代谢的与尼达尼布发生药物相互作用的可能性很低。
与其他药物联合给药
尼达尼布与波生坦联合给药并未改变尼达尼布的药代动力学(参见【药代动力学】)。
尼达尼布与口服激素避孕药联合给药对口服激素避孕药的药代动力学的影响未达到具有相关性的程度(参见【药代动力学】)。尼达尼布具有pH-依赖的溶解特性,在pH<3的酸性环境时,溶解度增加。然而,在临床试验中,与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂联合给药对尼达尼布的暴露量(谷浓度)没有影响。
抗凝剂
尼达尼布是一种VEGFR抑制剂,可能会增加出血风险。应密切监测接受全剂量抗凝治疗的患者以防出血,必要时调整抗凝治疗。
药理毒理药理作用
尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK):血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFRα、β)、成纤维细胞生长因子受体1-3(FGFR1-3)、血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)及Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3),其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关,尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷(ATP)结合位点,阻滞胞内信号传导,抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外,尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶(nRTK):Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。
毒理研究
遗传毒性
尼达尼布Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天(大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍)可引起雌性生育功能损伤,可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低;未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布,可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变,仅在20mg/kg/天剂量下(暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍)可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天(暴露量分别为
储藏请保存于25℃以下。
请存放于儿童无法触及和看到的安全位置!