产品介绍该药品适用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗,以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 [1]
舒格利单抗注射液为重组抗PD-L1全人源单克隆抗体,可阻断PD-L1与T细胞上PD-1和免疫细胞上CD80间的相互作用,通过消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制作用,发挥抗肿瘤作用。
用法用量本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
本品推荐剂量为1200mg/次,静脉输注每3周给药1次,每次输注时间为60分钟或以上,
直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南,请见表1所述。有关免疫相关不良反应管理的详细指南,请参见【注意事项】。
表1.推荐的舒格利单抗治疗调整方案
注:不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第4.03版(NCI-CTCAEv4.03)。
1无症状的胰腺炎或单纯的胰酶/脂肪酶升高建议继续临床监查,但无需暂停给药。
2心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。
特殊人群
肝功能不全
目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据,中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整。
肾功能不全
目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据,重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度或中度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品,基于群体药代动力学结果(参见【药代动力学】),如需使用,无需进行剂量调整。
儿童人群
本品尚无在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。
老年人群
老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。
给药方法
本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。本品须采用静脉输注的方式给药,输注应在60分钟或以上完成。
使用、处理、处置的特殊说明:•禁止静脉内推注或快速注射(Bolus)。
•药物配置前确保药物溶液是澄清、透明、无肉眼可见微粒。
•以注射器抽取舒格利单抗注射液,注射液体积一共40mL(20mL/瓶:2瓶)。注入至250mL生理盐水(0.9%氯化钠溶液)静脉输液袋中。
•混合时轻轻颠倒混匀,禁止震摇。
•输注时间应不低于60分钟,若出现1-2级输液反应,可暂停输液或适当延长输液时间,出现3级及以上输液反应立即停止输液并予以对症处理。
•请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
•建议药物应在配制完成后立即给予患者,以避免配制好的药物暴露于室温超过推荐的6小时限制。其中,6小时的时间限制包括药物室温贮存、静脉输液袋中输注液贮存和输注持续时间。如果需要推迟使用配制好的药物,则可将其置于2~8°C冰箱中,不超过24小时。
禁忌对【成份】所列的活性成份或任何辅料存在超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
尚无妊娠女性使用本品的安全性数据。根据文献数据,在啮齿类动物模型中,通过保持
母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一,阻断PD-L1信号通路
可破坏母体对于胎仔的耐受性,增加胎仔流产的风险。已知人源性IgG可通过胎盘屏障,而
本品属于IgG4类型的一种重组抗PD-L1完全人源化单克隆抗体,因此可能会通过母体被转运
到发育中的胎儿体内。基于目前对于其作用机制的理解,PD-1/PD-L1阻断性抗体具有潜在
的胚胎胎儿毒性,妊娠期暴露本品不仅可能会增加自然流产及胎儿死亡的风险,并且也可能
会增加胎儿发生免疫相关性疾病或者正常免疫应答被改变的风险。除非临床获益大于潜在风
险,不建议在妊娠期间使用本品治疗哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌,以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。
由于许多抗体可在人乳汁中分泌,人IgG也会分泌到母乳中,本品对母乳喂养的婴幼儿可能
存在潜在的风险,故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少6个月内停止哺
乳。
避孕
育龄女性在接受舒格利单抗治疗期间,以及最后一次舒格利单抗给药后至少6个月内应
采取有效避孕措施。
生育力
尚无关于舒格利单抗对于生育力潜在影响的临床数据,本品对男性和女性生育力的影响
尚不明确。
儿童用药舒格利单抗用于儿童和青少年(<18岁)的安全性和有效性尚不明确。
老年用药本品在540例接受舒格利单抗单药及联合含铂化疗治疗的临床研究人群中≥65岁老年患
者占151例(28.0%),临床研究中没有对该人群进行特殊剂量调整。目前临床试验中没有
纳入>75岁的非小细胞肺癌患者,在该人群中的安全性和有效性尚不明确。
药物相互作用舒格利单抗是一种全人源单克隆抗体,由于单克隆抗体不通过细胞色素CYP450酶或其
他药物代谢酶代谢,也不主要以转运体介导的方式摄取和外排,所以合并使用对常见代谢酶
或转运体的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学特征。
因可能影响本品的药效学活性,应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他
免疫抑制剂。如果为治疗免疫相关不良反应,可以在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇
及其他免疫抑制剂(参见【注意事项】)。
临床试验非小细胞肺癌
CS1001-302:舒格利单抗联合含铂化疗用于一线晚期非小细胞肺癌患者的随机双盲研究
CS1001-302研究为一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期注册临床研究,旨在评价舒格利
单抗联合含铂化疗对比安慰剂联合含铂化疗,在未经系统性治疗的、IV期非小细胞肺癌患者
中的有效性和安全性。该研究入组患者包含组织学检查证实为非鳞状非小细胞肺癌(EGFR
敏感性突变阴性)或鳞状非小细胞肺癌的患者。符合入组标准的患者,按照2:1的比例随机
分组,预设的随机的分层因素包括:PD-L1表达(PD-L1≥1%vs.PD-L1<1%)、ECOG评分
(0vs.1)、肿瘤组织学(鳞状vs.非鳞状)。
研究中非鳞状NSCLC患者接受的治疗如下:
舒格利单抗1200mg+培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC=5mg/mL/min,静脉输注,每
21天为一个给药周期,每周期第1天,共4个给药周期;4个给药周期后舒格利单抗
1200mg+培美曲塞500mg/m2静脉滴注,每3周1次,维持治疗。
安慰剂+培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC=5mg/mL/min,静脉输注,每21天为一个给
药周期,每周期第1天,共4个给药周期;4个给药周期后安慰剂+培美曲塞500mg/m2
静脉滴注,每3周1次,维持治疗。
研究中鳞状NSCLC患者接受的治疗如下:
舒格利单抗1200mg+紫杉醇175mg/m2+卡铂AUC=5mg/mL/min,静脉输注,每21
天为一个给药周期,每周期第1天,共4个给药周期;4个给药周期后舒格利单抗1200
mg静脉滴注,每3周1次,维持治疗。
安慰剂+紫杉醇175mg/m2+卡铂AUC=5mg/mL/min,静脉输注,每21天为一个给药
周期,每周期第1天,共4个给药周期;4个给药周期后安慰剂静脉滴注,每3周1次,
维持治疗。
共479例患者随机分组,接受试验药物(舒格利单抗或安慰剂)和化疗药物的治疗,直
至疾病进展、不能耐受、撤回知情同意、死亡、方案规定的其他原因,舒格利单抗治疗疗程
满2年或研究结束,以先发生者为准。本研究的主要有效性终点是研究者根据RECISTv1.1评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括盲态独立中心审阅委员会(BICR)根据RECIST
v1.1评估的PFS,总生存期(OS),客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)等。治疗
期,在第1年内:首次给药后第6周、第12周各进行一次影像学评估,此后每9周进行一次影
像学评估;1年之后:每12周进行一次影像学评估,直至疾病进展、失访、死亡、或研究结
束,以先发生者为准。
两组间的基线特征均衡,符合晚期NSCLC人群特征。在479例患者中,所有患者均为IV
亚裔NSCLC患者,80%为男性,38.8%年龄≥65岁(中位年龄为63岁[范围29-75]),40.1%为
鳞状NSCLC患者,59.9%为非鳞状NSCLC患者,60.8%患者的PD-L1表达水平≥1%,11.8%的
患者在基线发生了肝转移,14.0%的患者在基线发生了脑转移。
研究结果表明,较安慰剂联合含铂化疗,舒格利单抗联合含铂化疗作为一线治疗延长了
晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS),研究结果达到统计学显著性,且具有临床意义。
亚组分析结果显示,研究者评估的PFS在各个亚组中的PFS获益趋势跟意向治疗人群中PFS
获益基本一致,在组织分型亚组(鳞状,非鳞状)和PD-L1表达水平(<1%,≥1%)亚组中
均显示临床获益,舒格利单抗联合含铂化疗相较于安慰剂联合含铂化疗降低患者疾病进展或
死亡的风险,延长患者PFS。
BICR评价的PFS结果与主要研究终点一致。其他次要终点数据也支持主要研究终点结果。
总生存期显示出获益趋势。
CS1001-302研究有效性结果总结在表3、图1和图2。
药理毒理药理作用
程序性死亡配体-1(PD-L1)可表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上。当PD-L1
与T细胞及抗原递呈细胞上的PD-1和B7.1受体结合时,可抑制细胞毒性T细胞活性、T
细胞增殖和细胞因子释放,从而在肿瘤微环境中抑制抗肿瘤免疫应答。
舒格利单抗是一种可直接结合PD-L1的人免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体,可抑制
PD-L1与程序性细胞死亡因子-1(PD-1)及白细胞分化抗原CD80(B7.1)的结合。舒格利
单抗未明显诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。在同源小鼠肿瘤模型中,阻断
PD-L1活性可减慢肿瘤生长。
毒理研究
遗传毒性
舒格利单抗尚未开展遗传毒性研究。
生殖毒性
舒格利单抗未开展生殖毒性试验。通过文献评估对生殖的影响,PD-L1/PD-1信号通路
的主要功能是通过保持母体对胎儿的免疫耐受以维持妊娠。在妊娠小鼠模型中,阻断PD-L1信号可破坏对胎儿的免疫耐受,并增加胎仔流产。因此,妊娠期给予舒格利单抗的潜在风
险包括流产率或死胎增加。文献报道,未见与PD-L1/PD-1信号通路阻断相关的胎儿畸形,
但在PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于其作用机制,胎儿暴露于
舒格利单抗可能会增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫反应的风险。
致癌性
舒格利单抗尚未进行致癌性研究。
其他毒性
食蟹猴重复给药4周、26周(每周一次)毒性试验中,部分动物可见眼部不良反应,
包括视网膜色素变性,局灶性角膜浑浊。
文献资料显示,在动物模型中,抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度
增加,以及炎症反应增强。与野生型对照组相比,PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后
可见生存期明显缩短,该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。另外,PD-L1
和PD-1敲除小鼠、或注射了PD-L1阻断抗体的小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒
后存活率降低。
储藏本品在2~8℃避光保存与运输,不得冷冻