产品介绍治疗多发性骨髓瘤患者
用法用量建议剂量
Kyprolis 与 Dexamethasone 并 用对于仅与 dexamethasone 并用的疗法中,Kyprolis 的给药法每周一次或两次静脉输注 Kyprolis,输注时间 30 分钟。
每周一次静脉输注 Kyprolis,输注时间 30 分钟,持续三周输注后休息 13 天。每 28 天为一个用药疗程。第 1 个疗程的第 1 天给予 Kyprolis 的建议起始剂量 20 mg/m2。若病人可以耐受此剂量,则在第 1 个疗程第 8 天增加剂量至70 mg/m2。在所有疗程的第 1、8、15 天,以及在第 1 疗程至第 9 疗程的第 22 天, 给予口服或静脉输注 Dexamethasone 40mg。Dexamethasone 应在 Kyprolis 给药前 30 分钟至 4 小时前给予。
禁忌● 对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。
● 哺乳期妇女禁用。
● 由于卡非佐米与其他药品联合用药,请参考联用药品说明书,了解其他禁忌。
孕妇及哺乳期妇女用药1.妊娠
根据动物研究结果和卡非佐米作用机理(参见【药理毒理】),卡非佐米能造成胎儿损害。尚未在妊娠女性中开展卡非佐米的研究来了解与发育不良结局有关的药物相关风险。卡非佐米在低于临床剂量条件下引起兔的胚胎–胎仔
死亡。应当告知妊娠女性有关胎儿潜在风险的信息。
2.哺乳
尚无有关人乳中是否存在卡非佐米及卡非佐米是否对母乳喂养婴儿或乳汁分泌产生影响的相关数据。由于多种药物可分泌至人乳中,并且尚不清楚卡非佐米是否会引起接受哺乳的婴儿发生严重不良反应,建议哺乳期女性在接受卡
非佐米治疗及治疗后2周内不进行哺乳喂养。
3.避孕
根据药物作用机理和动物实验结果,妊娠女性接受卡非佐米治疗可导致胎儿损害。正在使用有血栓形成风险的口服避孕药、激素避孕药或激素替代治疗的患者在本品治疗期间应考虑选择其它有效的避孕方法或激素缺乏征的治疗。
建议向妇产科医生咨询有效的避孕方法或激素缺乏征的治疗。
妊娠检测
在开始卡非佐米治疗前对具有生育能力的女性进行妊娠检测。
避孕
女性
建议具有生育能力的女性患者在卡非佐米治疗期间以及接受最后一剂治疗至少6个月内采用有效的避孕措施。
男性
建议有女性性伴侣且其生育能力正常的男性在接受卡非佐米治疗以及接受最后一剂治疗3个月内采取有效的避孕措施。
4.生育力
根据卡非佐米的作用机制,卡非佐米可能对男性或女性生育能力有影响(参见【药理毒理】)。尚无关于卡非佐米对人生育能力影响的数据。
儿童用药尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料
老年用药在卡非佐米临床研究的1691名患者中,50.4%为65岁及以上,而15.4%为75岁及以上。年龄大于等于65岁患者的严重不良反应发生率高于年龄相对较低的患者。未观察到老年患者与年轻患者间有效性的总体差异。在卡非佐米临床研究中,一些不良事件(包括心律失常、心衰(参见【注意事项】)、呼吸困难、白细胞减少和血小板减少)在年龄≥75岁的患者中的发生率高于年龄<75岁的患者。
药物相互作用卡非佐米主要通过肽酶和环氧化物水解酶代谢,因此,卡非佐米的药代动力学特征不太可能受到细胞色素P450抑制剂或诱导剂的影响。体外数据表明,卡非佐米对人肝细胞CYP3A4没有诱导作用。与27mg/m2(输注2-10分钟)卡非佐米联合使用时,咪达唑仑(CYP3A底物)的药代动力学不受影响,这表明卡非佐米预计不会抑制CYP3A4/5底物的代谢,也不会诱导CYP3A4。未进行卡非佐米56mg/m2剂量下的药物相互作用临床研究。尚不清楚卡非佐米在治疗浓度下是否是CYP1A2、2C8、2C9、2C19和2B6的诱导剂,因此应谨慎使用这些酶底物的药物(如口服避孕药)。应采取有效的避孕措施(参考来那度胺当前的产品特征概述),如果患者正在使用口服避孕药,应使用另一种有效的避孕措施。体外数据表明,卡非佐米不会抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19和2D6,预计卡非佐米不会影响这些酶底物药物的暴露量。卡非佐米是P-糖蛋白(P-gp)底物,但不是BCRP底物。然而,考虑到卡非佐米是静脉给药,在体内被广泛代谢,因此,卡非佐米的药代动力学特征不太可能受到P-gp或BCRP抑制剂或诱导剂的影响。体外数据表明,卡非佐米在3μM(低于治疗剂量预期浓度)时,可抑制地高辛(P-gp底物)25%的外排转运。当卡非佐米与P-gp底物(如地高辛、秋水仙碱)联合使用时,应谨慎。体外数据表明,卡非佐米抑制OATP1B1的IC50为2.01μM,尚不清楚卡非佐米是否抑制其他转运蛋白OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2和BSEP。卡非佐米不会抑制人UGT2B7,但会抑制人UGT1A1(IC50为5.5μM)。但考虑到卡非佐米在体内被快速消除,尤其是输注结束后的5分钟全身浓度快速下降,因此,卡非佐米与OATP1B1和UGT1A1底物发生临床相关的相互作用的可能性较低。
临床试验联合地塞米松用于中国复发和难治性多发性骨髓瘤患者的治疗
20140242(NCT03029234)
20140242是一项卡非佐米联合地塞米松(Kd)用于中国复发和难治性多发性骨髓瘤患者的开放标签、单治疗组的多中心研究,该研究纳入的受试者既往至少接受过2种治疗,包括烷化剂或蒽环类药物、硼替佐米和一种免疫调节剂治疗,且最近一次治疗无效(即:经末次治疗缓解≤25%,或在末次治疗期间或治疗后60天内发生疾病进展)。共123名患者入组并接受卡非佐米治疗。中位年龄60岁(范围:36岁-88岁),54.4%为男性;在基线时26.0%的患者为ISS3期;既往治疗方案中位数为4.0(范围:2-19),其中39.8%的患者既往接受方案数≥5种;16.3%的患者曾接受过移植;所有患者都接受过蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂(IMiD)治疗,其中75.6%对任何含PI方案难治,97.6%患者对任何含IMiD方案难治,74.0%对包括PI和IMiD的方案均难治。在该试验中,卡非佐米起始剂量为20mg/m2,从第1周期第8天开始升高至27mg/m2。卡非佐米每周给药2次,每次输注30分钟,在每28天一周期的第1、2、8、9、15和16天给药。地塞米松20mg在每个周期的第1、2、8、9、15、16、22和23天通过口服或静脉途径给药。
由独立疗效评价委员会(IRC)根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)缓解标准,基于总体缓解率(ORR)评估卡非佐米的有效性结果见表7。
表7.独立审查委员会评估的最佳总体缓解(安全性人群)
Kd=卡非佐米联合地塞米松
a最佳总体缓解是指受试者在研究期间的最佳缓解。总体缓解是指最佳总体缓解达到部分
缓解、非常好的部分缓解、完全缓解、或严格意义的完全缓解。
b精确二项CI。
IRC评估的中位无进展生存期(PFS)为5.6(95%CI:4.6;6.5)个月。第12个月时的PFS无事件率为24.1%。PFS的中位随访时间为8.9个月。IRC评估的中位缓解持续时间(DOR)无法估计(NE,[95%CI:7.4个月,NE])。中
位总生存期(OS)为16.6(95%CI:12.2,NE)个月,第12个月时的OS无事件率为63.3%,中位随访时间为10.4个月。
基于上述单臂临床试验的客观缓解率结果附条件批准该适应症。本品的完全批准将取决于一项确证性临床试验的结果。
药理毒理药理作用卡非佐米为四肽环氧酮结构的蛋白酶体抑制剂,能够不可逆地结合20S蛋白酶体(即26S蛋白酶体蛋白水解核心颗粒)的N-末端含苏氨酸活性位点。卡非佐米对实体瘤和血液肿瘤细胞具有体外抗增殖和促凋亡活性。在动物试验中,卡非佐米可在血液和组织中抑制蛋白酶体活性,并在多发性骨髓瘤、血液学和实体瘤模型中延缓肿瘤生长。毒理研究遗传毒性卡非佐米体外外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。卡非佐米在体外细菌回复突变(Ames)试验以及在小鼠骨髓微核试验中结果为阴性。生殖毒性卡非佐米尚未开展生育力与早期胚胎发育毒性试验。在大鼠和猴28天重复给药毒性试验、大鼠6个月重复给药毒性试验、猴9个月的重复给药毒性试验中,均未见卡非佐米对生殖器官和组织的影响。妊娠大鼠和兔在胚胎器官形成期经静脉给予卡非佐米,大鼠的给药剂量最高达2mg/kg/天,兔的给药剂量最高达0.8mg/kg/天,未发现致畸作用。在兔中,剂量≥0.4mg/kg/天时可见着床前流产增加;在产生母体毒性0.8mg/kg/天剂量时,可见早期胚胎吸收和着床后流产增加,胎仔体重下降。兔0.4和0.8mg/kg/天的剂量分别约为人体推荐剂量27mg/m2的20%和40%(基于体表面积计算)。致癌性卡非佐米尚未进行致癌性试验。其他毒性心血管毒性:猴单次静脉注射卡非佐米3mg/kg(以体表面积计,约为人体推荐剂量27mg/m2的1.3倍),可见低血压、心率增加和血清肌钙蛋白T水平增加。长期给药:采用类似于临床所用的给药方案,大鼠中以≥2mg/kg的剂量以及在猴中以2mg/kg的剂量重复静脉注射卡非佐米,可因毒性反应而致死亡。这些毒性发生在心血管系统(心力衰竭、心脏纤维化、心包积液蓄积、心脏出血/变性)、胃肠道(坏死/出血)、肾脏(肾小球性肾病、肾小管坏死、功能障碍)和肺脏(出血/炎症)。以体表面积计,大鼠2mg/kg/剂量约为人体推荐剂量27mg/m2的0.5倍。以体表面积计,猴2mg/kg/剂量约等同于人体推荐剂量27mg/m2。
储藏避光,密闭,2℃~8℃保存。
在原包装中保存。