产品介绍本品与地塞米松合用,治疗此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤成年患者。
本品与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。
用法用量必须在有多发性骨髓瘤治疗经验的医生监督下开始并提供治疗用药。
禁忌 孕妇。
未达到所有避孕要求的可能怀孕的女性。(见【注意事项】和【孕妇及
哺乳期妇女用药】)
对本品活性成分或其中任何辅料过敏者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠(见【禁忌】【注意事项】)
来那度胺的结构与沙利度胺相似。沙利度胺是一种己知的有人类致畸作
用的活性物质,会导致严重的威胁生命的出生缺陷。
在猴中来那度胺所诱发的畸形与沙利度胺的致畸结果相似(见【药理毒
理】)。因此,预期来那度胺可能会有致畸作用,故妊娠期间禁用本品(见
【禁忌】)。
有可能怀孕的女性应同时使用两种有效的避孕措施。如果女性患者在使
用来那度胺期间发生妊娠,必须立即停止治疗,并且要求其向在畸胎学方面
有专长或经验的医生寻求评估和建议。如果男性患者在使用来那度胺期间其
配偶发生了妊娠,则建议该怀孕女性向在畸胎学方面有专长或经验的医生寻
求评估和建议。
在给健康受试者用药期间,来那度胺在人类的精液中含量极低;且停药
3 天后,在精液中未能检出本品(见【药代动力学】)。为慎重起见并考虑
到特殊人群(如肾功能受损者)的药物消除时间会有所延长,对于使用来那
度胺的所有男性患者,如果其配偶已怀孕或有怀孕可能但未采取高度有效的
避孕措施,则在整个治疗期间、暂停给药期间以及停止治疗后的 4 周内都应
使用安全套避孕,即使该男性患者已经输精管结扎。
哺乳期妇女
尚不确定来那度胺是否通过人的乳汁分泌,因此建议哺乳期妇女在接受
本品治疗期间停止哺乳。
儿童用药尚无儿童和青少年患者的用药经验。因此,本品不应在 0~17 岁患者中
使用。
老年用药由于老年患者更有可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎并对
肾功能进行监测。
此前未经治疗且不适合接受移植的多发性骨髓瘤
总体上,MM-020研究中接受药物治疗的1613名患者中,94%(1521/1613)
为65岁以上,35%(561/1613)为75岁以上。各研究组75岁以上的患者比例
相近(Rd持续:33%;Rd18:34%;MPT:33%)。对于大部分不良反应类
别(如所有不良反应,3/4级不良反应,严重不良反应)的发生率,所有治疗
组中老年受试者(>75岁)均高于年轻受试者(≤75岁)。所有组中老年受试
者的全身性疾病和给药部位状况身体系统的3/4级不良反应报告率始终高于
年轻受试者(差异至少5%)。所有组中老年受试者的传染和感染、心脏疾病
(包括心力衰竭和充血性心力衰竭)、皮肤和皮下组织疾病以及肾脏和泌尿
系统疾病(包括肾衰竭)SOC的3级或4级不良反应的发生率始终略高于年轻
受试者(差异小于5%)。而在其他身体系统(如血液和淋巴系统疾病、感染
和传染、心脏疾病、血管病)的3/4级不良反应发生率方面,上述趋势并不明
确。所有组中老年受试者的严重不良反应的发生率总体上高于年轻受试者。
曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤
在MM-009和MM-010研究中接受本品治疗的703名多发性骨髓瘤患者中,
45%的患者年龄≥65岁,12%的患者年龄≥75岁。来那度胺/地塞米松组和安慰
剂/地塞米松组之间的≥65岁患者比例无显著差异。在接受来那度胺/地塞米松
的353名患者中,46%的患者年龄≥65岁。在这两项研究中发现,其中接受来
那度胺/地塞米松的患者,65岁以上患者比≤65岁患者更有可能发生深静脉血
栓、肺栓塞、房颤和肾衰,但未见两者之间的疗效差异。由于老年患者更有
可能存在肾功能下降,所以在选择剂量时应谨慎并对肾功能进行监测。
滤泡性淋巴瘤
总体上, 48%(282/590)的患者年龄≥65岁,14%(82/590)的患者年
龄超过75岁。≥65岁患者与<65岁患者的不良反应总体发生率相似(98%)。
来那度胺+利妥昔单抗组≥65岁患者的3级或4级不良反应发生率高于<65岁
患者,分别为71% 和59%,其中,两组差异>5%的不良反应包括血液及淋巴系统疾病(发生率分别为47% 和 40%),感染及侵染类疾病(发生率分别
为16% 和 11%)。来那度胺+利妥昔单抗组≥65岁患者的严重不良反应发生
率高于<65岁患者,分别为37% 和18%,其中,差异>5%的为感染及侵染类
疾病(发生率分别为15% 和6%)。
药物相互作用对正接受来那度胺联合地塞米松治疗的多发性骨髓瘤患者,促红细胞
生成类药物或其它药物(如激素替代治疗)可能会使血栓风险升高,故应
谨慎使用(见【注意事项】和【不良反应】)。
口服避孕药
尚未研究来那度胺与口服避孕药之间的相互作用。来那度胺不是酶诱导
剂。在一项人体肝细胞体外研究中,发现不同浓度的来那度胺对 CYP1A2、
CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4/5 没有诱导作用。因此,预计单
用来那度胺不会发生药效降低(包括激素类避孕药的药效)的诱导作用。但
是,己知地塞米松对 CYP3A4 有弱至中度的诱导作用,可能对其它酶以及转
运体也会有影响。因此无法排除联合地塞米松治疗会造成类固醇口服避孕药
药效降低的可能性。必须采取有效措施来避免怀孕(见【注意事项】)。
华法林
合用多次剂量来那度胺(10 mg)对R-或S-华法林的单剂量药代动力学
没有影响。合用华法林单次剂量25 mg对来那度胺的药代动力学没有影响。
但是,尚不清楚在具体临床使用(与地塞米松合并用药时)中是否会存在相
互作用。地塞米松有较弱至中度的酶诱导作用,此诱导作用对华法林的作用
暂不清楚。建议在治疗过程中密切监测华法林的浓度。
建议密切监控华法林伴随用药的多发性骨髓瘤患者的凝血酶原时间(PT)
和国际标准化比率(INR)。
地高辛
在与来那度胺10 mg/日合用时,地高辛(0.5 mg,单剂量)的血浆暴露
量可升高14%(90%CI 0.52% ~ 28.2%)。尚不知这一作用是否会因治疗方
案变化(如更高的来那度胺剂量或合用地塞米松)而有所差异。因此,建议
在本品治疗期间对地高辛浓度进行监测。他汀类药物
来那度胺合用他汀类药物时,会增加横纹肌溶解的风险,可能是两药风
险的简单叠加。在治疗的前几周中尤其需要加强临床和实验室监测。
地塞米松
来那度胺多次给药(25 mg/日)时,单次或多次合用地塞米松(40 mg/
日)对来那度胺的药代动力学没有临床意义的影响。
与 P-gp 抑制剂的相互作用
在体外来那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但并不是其抑制剂。合用
多剂量P-gp强效抑制剂奎尼丁(600 mg,每日两次)或P-gp中效抑制剂/底物
坦西莫司(25 mg)对来那度胺(25 mg)的药代动力学未产生临床意义的影
响。合用来那度胺不会改变坦西莫司的药代动力学。
临床试验
药理毒理药理作用
来那度胺是沙利度胺的类似物,具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤的
作用。来那度胺的细胞活性是由其靶蛋白 cereblon(Cullin ring E3 泛素连接
酶复合体的组成部分)介导的。体外试验中,在药物存在时,底物蛋白(包
括 Aiolos、Ikaros 和 CK1)被靶向泛素化后降解,从而导致直接细胞毒作
用和免疫调节作用。来那度胺在体外对某些造血系统肿瘤细胞(包括多发性
骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、(5q)缺失的骨髓增生异常综合征、滤泡性淋巴瘤和
边缘区淋巴瘤)具有抑制增殖和促进凋亡的作用。来那度胺在体内可延缓某
些非临床血液肿瘤模型(包括多发性骨髓瘤)的肿瘤生长。来那度胺的免疫
调节作用包括:增加 T 细胞和自然杀伤细胞的数量和活性,通过 IL-2 和 INF-分泌的增加、自然杀伤 T 细胞数量的增加、抑制单核细胞的促炎性细胞因
子(如 TNF-α 和 IL-6)释放而直接增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用
(ADCC)。来那度胺和地塞米松联用可协同抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖
并诱导细胞凋亡。在体外试验中,与利妥昔单药相比,来那度胺和利妥昔单
抗联用可增强对滤泡性淋巴瘤细胞的 ADCC 作用,并导致肿瘤细胞直接凋
亡,可增强对边缘区淋巴瘤细胞的 ADCC 作用。
毒理研究
一般毒理:大鼠连续 26 周经口给予来那度胺 75、150、300mg/kg/天,3
个剂量组均出现可逆的、与药物相关的肾盂矿化,雌性大鼠表现更明显,未
见不良反应剂量(NOAEL)低于 75mg/kg/天(按体表面积计算,约为人每天
用量的 25 倍以上)。猴连续 20 周经口给予来那度胺 4、6mg/kg/天,可见动
物死亡和明显毒性反应(体重显著降低、红细胞白细胞和血小板计数降低、
多器官出血、胃肠道炎症、淋巴和骨髓萎缩)。猴连续 1 年经口给予来那度
胺 1、2mg/kg/天,出现可逆性改变,如骨髓细胞构成改变、粒/红细胞比率轻
微下降以及胸腺萎缩,1mg/kg/天(按体表面积计算,与人每天用量相当)引
起白细胞计数下降。
遗传毒性:来那度胺 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋
巴瘤细胞试验、叙利亚仓鼠胚胎细胞形态转化试验、大鼠微核试验结果均为
阴性。
生殖毒性:在生育力及早期胚胎发育试验中,大鼠给予来那度胺达
500mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量 25mg 的 200 倍)时,对大鼠
及大鼠生育力未见不良影响。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠猴在器官形成期经口给予来那度胺,
可见致畸作用,包括沙利度胺样四肢缺陷,最低剂量的暴露量(AUC)为人
最大推荐剂量(MRHD)25mg 的暴露量的 0.17 倍;妊娠兔给予相当于人最
大推荐剂量 20 倍的来那度胺,可见胚胎致死作用;妊娠大鼠给予相当于人
最大推荐剂量 200 倍的来那度胺,对大鼠的生殖未见不良影响。
在围产期试验中,妊娠大鼠从器官形成期至哺乳期给予来那度胺达
500mg/kg(按体表面积计算,约为人推荐剂量 25mg 的 200 倍)时,雄性子
代出现轻微的性成熟延迟,雌性子代体重增长轻微降低。
与沙利度胺一样,大鼠模型并不能充分显示来那度胺对人胚胎-胎仔发育
的潜在影响。
妊娠兔从妊娠第 7 天至妊娠第 20 天经口给予来那度胺,胎仔血药浓度
约为母体最高血药浓度的 20%-40%。妊娠大鼠单次经口给予放射性标记的
来那度胺,检测胎仔血浆和组织药物浓度,显示胎仔组织的放射性浓度一般
低于母体组织的放射性浓度。这些结果提示来那度胺可透过胎盘。
致癌性:尚未进行来那度胺致癌性的研究。
储藏密封,常温(10~30℃)保存。