产品介绍本品适用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用,治疗成人HIV-1感染初治患者。
用法用量口服给药,每日1次,空腹服用,每次150mg (两片,75mg/ 片)。
本品须与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用。
禁忌对本品中任何成分过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇
艾诺韦林尚未在孕妇中开展评估。
艾诺韦林生殖毒性试验表明,ICR雄鼠从交配前8周至解剖、ICR雌鼠从交配前2周至妊娠第6天连续经口灌胃给
予艾诺韦林100、500、 1500mg/kg/天剂量 ,孕鼠未见流产和早产,未见明显胚胎发育毒性,未见明显亲代毒性,
雄鼠交配率下降或有下降趋势。ICR雄鼠于妊娠第6-15天,每日经口灌胃给予艾诺韦林30 mg/kg剂量(相当于人体
推荐剂量的0.96倍),未见明显母体毒性及生殖毒性。新西兰兔于妊娠第6-18天每天经口灌胃给予艾诺韦林20
mg/kg剂量(相当于人体推荐剂量2.56倍),孕兔未见死亡、流产及早产,未见明显的亲代毒性及生殖毒性,孕兔
未见明显的胚胎-胎仔发育毒性。艾诺韦林可经母免胎盘转运至胎仔体内。
尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料,由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应,因此不建议在妊娠
期内服用艾诺韦林片。如果患者在妊娠期间使用本品,或在使用本品期间怀孕,应被告之本品对胎儿的潜在危害。
接受本品治疗的育龄妇女应避免怀孕。
哺乳期妇女
《中国艾滋病诊疗指南( 2018版)》推荐HIV-1感染者母亲应避免母乳喂养,以降低母婴传播。
目前尚无本品是否存在于人类乳汁中、对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关数据。本品可
分泌至哺乳期小鼠的乳汁中。不能排除其对新生儿/婴儿的风险,故母乳喂养期间不应使用本品。应当充分考虑母乳
喂养对新生儿/婴儿发育和健康的获益,母亲对本品的临床治疗需求,以及本品或母体疾病情况对母乳喂养新生儿/
婴儿的任何潜在不良影响。
儿童用药尚未研究对儿童患者用药。
老年用药适当考虑用药剂量并遵医嘱。 本品研究未包含65岁及以上的受试者,不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。- -般来说,者年患者的肾脏和肝功能降低,合并其他疾病或者合并其他药物治疗的可能性更大,故应谨慎使用本品并密切监测。
药物相互作用目前完成了 -项艾诺韦林与拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物相互作用研究。艾诺韦林与拉米夫定和
富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时暴露量略有降低,拉米夫定与艾诺韦林联合用药时暴露量略有增加,药物相互
作用不明显。
体外研究显示,艾诺韦林仅在CYP2C19中缓慢代谢,在CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C9、 CYP2D6和CYP3A4大部分CYP酶中没有明显的代谢,艾诺韦林对不同CYP2C19表达水平的肝微粒体都能稳定的缓慢代谢。艾诺韦林对
CYP2C19有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾诺韦林的暴露量。CYP2C19诱导剂如阿司匹林利福平、卡马西
平、泼尼松、炔诺酮等可能加快艾诺韦林的代谢,从而降低艾诺韦林血药浓度。CYP2C19抑制剂如氟西汀、 氟伏沙
明、帕罗西汀、西咪替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、非尔氨酯、托吡酯、奥卡西平、雷贝拉唑、泮托拉唑、吲哚美辛、
酮康唑、氯霉素、莫达非尼、羧苯磺胺、噻氯匹定等可能减弱艾诺韦林的代谢,从而增加艾诺韦林的血药浓度。
临床试验本品的疗效以及安全性证据是基于项在成年初治受试者中开展的随机、双盲、活性对照的工期临床试验"艾
诺韦林联合3TC+TDF治疗HIV/AIDS的有效性和安全性耳期临床研究”的数据分析得出。
m期临床试验纳入的HIV-1感染者均为初治患者,年龄18-65周岁,HIV-1 RNA21000拷贝/mL.工期临床试验
共入组630例受试者,每组315例(随机入组).艾诺韦林组患者每日睡前口服艾诺韦林150mg、拉米夫定300mg
和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg,依非韦伦组每日睡前口服依非韦伦600mg.拉米夫定300mg和富马酸替诺福
韦二吡呋酯300mg.主要观察治疗48周时,艾诺韦林组有病毒学反应( VL < 50拷贝/mL )受试者的比例是否不劣
于依非韦伦组。48周后进入扩展治疗期,至96周临床试验结束。
艾诺韦林组和依非韦伦组的年龄分别为(31.1+9.89) ( 30.1+8.83)岁,身高分别为( 172.1+7.00) (
172.5+6.44 ) cm,体重分别为( 67.14+11.336) ( 66.30+10.750) kg,性别分别为(男297 ,女18) (男298,女
16),民族分别为(汉254 ,其他61) (汉258 ,其他56).组间差异无统计学意义。
48周时有效性;
在第48周时,与依非韦伦组相比,艾诺韦林组在治疗HIV-1感染者的HIV RNA达到 < 50拷贝/mL百分比差异为
-4.7% ( 95%CI: -9.6%,0.1%)。按照10%非劣效界值,艾诺韦林组有病毒学反应( VL < 50拷贝/mL )受试者的
比例不劣于依非韦伦组。艾诺韦林组48周时有效性具体情况见表4。
*注1 :川期临床研究中,基线HIV RNA2 00000拷贝/mL受试者样本量较小,共入组132例,其中艾诺韦林组
71例、EFV组61例。48周FAS集的病毒载量结果显示:艾诺韦林组有18例受试者病毒载量≥50拷贝/mL,其中有9
例受试者没有完成48周试验无病载数据,其余9例受试者病毒载量在50-107拷贝/mL之间(病载分别为50、51、
52、53.54、59.68、70、107拷贝/mL ) ; EFV组有9例受试者病毒载量≥50拷贝/mL ,其中有6例受试者没有完
成48周试验无病载数据,其余3例受试者病毒载量在57-191拷贝/mL之间(病载分别为57、83、 191拷贝/mL).
**注2 : N表示该组(亚组)的总样本量。
按FAS集, 48周时,试验组CD4+T细胞平均增加134+132个/uL ,对照组平均增加122+150个/μL ,两组差别
无统计学意义(P>0.05) (表5).按安PPS集, 48周时,试验组CD4+ T细胞平均增加138+133个/μL ,对照组平均
增加125+151个/uL,两组差别无统计学意义(P>0.05) (表6).
96周有效性:
总体有效率:不考虑扩展期治疗方案转换因素,计算两组到96周的总体有效率。艾诺韦林组受试者(N=315)
在治疗96周后,有272例受试者HIV RNA< 50拷贝/mL (含1例受试者转至依非韦伦方案), 总体有效率为86.3%。依
非韦伦组(N=314 )在治疗96周后,有276例受试者HIV RNA < 50拷贝/mL (含4例受试者继续依非韦伦方案) ,
总体有效率为87.9%。
扩展期(48-96周)选用艾诺韦林方案的有效率( mFAS) :进入扩展期并选用艾诺韦林治疗方案的受试者共
580例,其中293例为艾诺韦林组继续使用艾诺韦林方案(维持艾诺韦林组), 287例为依非韦伦组转至艾诺韦林方
案治疗(转至艾诺韦林组)。艾诺韦林组有284人( 283人使用艾诺韦林方案治疗,1人转至依非韦伦方案治疗)、
依非韦伦组有287人( 283人使用艾诺韦林方案治疗,4人维持依非韦伦方案治疗)最终完成了96周扩展期治疗.扩
展期维持艾诺韦林组的受试者中,92.5% ( 271/293 )受试者HIV RNA < 50拷贝/mL,4.4% ( 13/293) HIV RNA
250拷贝/mL(表7 )。
扩展期经治病人有效性 :转至艾诺韦林组的受试者中,94.8% ( 272/287 )受试者HIV RNA < 50拷贝/mL,
4.5%( 13/287 ) HIV RNA250拷贝/mL (表7).其中,依非韦伦组进入扩展期且48周HIV RNA < 50拷贝/mL
的受试者中有279例转至艾诺韦林治疗方案,至96周时有95.7% ( 267/279 )的受试者HIV RNA < 50拷贝/mL,
3.2% ( 9/279 )的受试者HIV RNA≥50拷贝/mL.
基线病毒载量2100000拷贝/mL受试者有效性: 48周时,两组所有未脱落受试者均进入扩展期试验。艾诺韦林
组基线高病载受试者有62人( 61人选用艾诺韦林治疗方案,1人选用依非韦伦治疗方案)进入扩展期,依非韦伦组
基线高病载受试者有55人( 54人选用艾诺韦林治疗方案,1人选用依非韦伦治疗方案)进入扩展期。96周时,艾诺
丰韦林组和依非韦伦组HIV RNA < 50拷贝/m受试者所占比例分别为80.3% ( 57/71 )和85.2% (52/61) (表8)。
注:
*进入扩展期62人: 61人选用艾诺韦林方案,1人选用依非韦伦方案
进入扩展期55人: 54人选用艾诺韦林方案,1人选用依非韦伦方案
***其中1人选用依非韦伦方案,96周病载< 50拷贝/mL
★★★
其中1人继续依非韦伦方案,96周病载< 50拷贝/mL
基线高病载受试者中,有12例受试者(病毒载量≥50拷贝/mL ,其中艾诺韦林组9例,依非韦伦组3例)进入扩
展期。96周时艾诺韦林组的9例受试者(其中8例选用艾诺韦林治疗方案,1例选用依非韦伦治疗方案) HIV RNA均
< 50拷贝/mL ,依非韦伦组的3例受试者(均选用艾诺韦林治疗方案)有2例HIV RNA < 50拷贝/mL.
按mFAS , 96周时,维持艾诺韦林方案组CD4+ T细胞比48周平均增加49+146个/uL,转至艾诺韦林方案组比48
周平均增加47+150个/μL (表9).按PPS集,96周时,维持艾诺韦林方案组CD4+ T细胞比48周平均增加51+146
个/μL ,转至艾诺韦林方案组比48周平均增加49+151个/μL (表10)。
药理毒理药理作用
作用机制
艾诺韦林为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂,通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶抑制HIV-1的复制。
抗病毒活性
在体外试验中,在PBMCs中检测艾诺韦林对8种M群B亚型HIV-1病毒株( 4种临床分离株和4种实验室适应株)
和两种HIV-2分离株的抗病毒活性,在MT-2和MT-4细胞中检测艾诺韦林对两种实验室适应的病毒分离株( HIV-1
RF和HIV-1 IIBI )的抗病毒活性,ICso在低纳摩尔浓度。在MT 2细胞和在PBMC中,血清蛋白调整后艾诺韦林的
ECso值为23nM,与依非韦伦作用相当。PhenoSense HIV表型药物敏感性试验中 ,艾诺韦林对-组包括广泛的亚
型的20株表型已定性的HIV-1病毒,显示与其他NNRTIS药物具有相似的活性。
耐药性
在体外耐药性研究中,艾诺韦林对N()RTIs、PIs、 和INSTIs耐药突变株具有抗病毒活性。与野生型相比,艾诺
韦林对K103N, Y181C和G190A三种常见传播性NNRTIS耐药突变株的敏感度低约7-10倍,对L1001的敏感度低2.5
倍。PhenoSense HIV表型药物敏感性试验显示,艾诺韦林总体的耐药敏感谱与依非韦伦相似。体外耐药选择性研
究显示,艾诺韦林选择的病毒库相比于野生型HIV-1对艾诺韦林的敏感性的降低> 70倍,且对依非韦伦、奈韦拉平
和依曲韦林显示了交叉耐药。
毒理研究
遗传毒性
艾诺韦林Ames试验。体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及小鼠骨随微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
小鼠生育力与早期胚胎发育试验中,雄鼠从交配前8周至交配成功。雄鼠从交配前2周至好娠第6天连续经口给予
艾诺韦林100 500、 1500mg/kg ,可见各组雄鼠交配串下降或下降趋势.未获得雄性生功能无毒性反应剂量(
NOAEL ).各组雌鼠生殖功能和早期杯胎发育未见明显不良影响,NOAEL为1500mg/kg.
小鼠胚胎-胚仔发育毒性试验中,于妊娠第6至15天经口给予艾诺韦林30.90. 300mg/kg, 每天1次.可见30
mg/kg组胎仔第5、6胸骨节错位发生率升高,90mg/kg组胎仔第5胸骨节骨化不全发生率升高、总胎鼠骨骼畸形车
(第5.6陶骨节错位、胸骨节融合)升高,300mg/kg组胎仔肋骨骨化数升高,总胎鼠骨骼变异率(肋骨14肋)升
高、总胎鼠骨骼畸形率(第5、6胸骨节错位、胸骨节社合)升高。小鼠胚胎-胎仔发育NOAEL低于30mg/kg,亲代
孕同NOAEL为300mg/kg.
免胚胎胎仔发育毒性试验中,于妊娠第6~18天经口给予艾诺韦林20、50、 150mg/kg ,可见50 150mg/kg
组早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、吸收胎孕免百分率升高。50mg/kg组可见胎仔第5、6胸骨节未骨
化发生率升高,150mg/kg组可见胎仔总胎仔骨怕琦形率、骨骼窝畸形率升高。免胚胎-胎仔发育NOAEL为20
mg/kg,亲代孕免NOAEL为150mg/kg.
小鼠围产期生殖毒性试验中,于妊娠第6天至分娩第21天经口给予艾诺韦林30、90 300mg/kg :其中300
mg/kg组可见母鼠死亡.同时可见母鼠轻度活动减退,30. 90mg/kg组亲代母鼠般状态、 体重、摄食量,生殖
功能及胚胎发育均未见明显异常改变。90、 300mg/kg组F1代雄鼠自发活动检测时中央潜伏时间延长,通过格数减
少30mg/kg组F1代雌鼠及各组F1代雄鼠自发活动未见明显异常改变。各组子代小鼠生理发育、反射机构,学习
行为及生殖功能亦未见明显异常改变。艾诺韦林对亲代母鼠的无毒性反应剂量( NOAEL )为90mg/kg,胚胎发育
的NOAEL为300mg/kg , F1代小鼠发育的NOAEL为30mg/kg.艾诺韦林可透过血乳屏降进入乳汁。
致癌性
尚未开展致癌性研究
储藏避光,不超过30°C密封保存。