产品介绍用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药,并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期或加速期的成年患者。
用法用量推荐剂量为40mg,每两日一次(隔日一次),口服,随餐服用,持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。
可以在一日当中的任何时间服用,但建议大致固定在同-一个时间。如果漏服本品一次,则应在4小时内补服本品,如超过4小时,则不再补服。如给药后出现呕吐,不应补服本品。片剂不得压碎或切割,必须整片吞服。对3个月内没有获得完全血液学缓解的慢性期患者或6个月内没有观察到血液学缓解的加速期患者,由处方医生决定是否继续使用本品。本品尚缺少足够的持续治疗超过2年的长期安全性数据。
尚未完全确定奥雷巴替尼是否具有光毒性,建议服用本品期间应尽量避免直接暴露在阳光下或采取相应的防晒措施。由于职业原因可能造成长时间大量阳光直接照射的患者,或对阳光有固有敏感性的患者应慎用本品(参见[注意事项] )。
禁忌对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕
在使用本品治疗期间以及末次给药后(4个月)内有生育能力的女性应采取有效的避孕措施。
有生育能力的男性在本品治疗期间以及末次给药后(4个月)内本人或性伴侣也应该采取有效的避孕措施。
服用本药物的男性患者的性伴侣也应采取有效的避孕措施。孕妇
尚无妊娠女性使用本品的数据。根据非临床研究,本品具有生殖毒性(参见【药理毒理】)。奥雷巴替尼对胎儿的毒性尚不明确。如果在使用本品治疗期间发生妊娠,必须对个体进行风险/获益评估,并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估获益大于风险,否则妊娠期间不应使用本品。
哺乳
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料,尚无奥雷巴替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳,或是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良反应,因此建议哺乳母亲停止母乳喂养,在接受本品治疗期间以及末次给药后至少(7天)内不进行母乳喂养。
生育力
尚无本品对人类生育力影响的相关数据。非临床相关数据参见药理毒理】。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
老年用药本品关键临床试验中,≥60 岁的患者占15.6%。在整体患者人群和老年患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在老年患者中未观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学差异。对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。由于老年患者用药情况比较复杂,建议用药过程中谨慎观察导致不良反应的高危因素。
药物相互作用奥雷巴替尼与CYP3A4抑制剂合用
临床药物相互作用研究表明,与CYP3A4强效抑制剂伊曲康唑合并用药后,奥雷巴替尼的暴露量与单药相比,其Cmax和AUCo-imr分别升高76%和159%。基于PBPK模型预测结果显示,奥雷巴替尼与CYP3A4强效抑制剂联用后AUC增加139%,与CYP3A4中效抑制剂联用后AUC增加80%-139%,与CYP3A4弱效抑制剂联用后AUC增加8%。因此,临床实践中奥雷巴替尼应尽量避免与CYP3A4中效或强效抑制剂同时使用。
奥雷巴替尼与CYP3A4诱导剂合用
临床药物相互作用研究表明,与CYP3A4强效诱导剂利福平合并用药后,奥雷巴替尼的暴露量与单药相比,其Cmax和AUCo-int分别降低61%和75%。基于PBPK模型预测结果显示,与CYP3A4中效或强效诱导剂联用后,奥雷巴替尼AUC降低44%-71%。因此,在接受奥雷巴替尼治疗的患者中,应避免联用CYP3A4中效或强效诱导剂。
奥雷巴替尼与转运体抑制剂合用
体外转运体研究表明,奥雷巴替尼是P-gp和BCRP的底物,不是OATP1B1、OATPIB3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1和MATE2-K等摄取转运体的底物,也不是BSEP的底物。与P-gp或BCRP抑制剂联用可能会影响奥雷巴替尼吸收。
奥雷巴替尼与转运体底物合用
体外转运体研究表明,在临床治疗浓度下,奥雷巴替尼对OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2-K、P-gp或BCRP无明显抑制作用。
抑制胃酸药物对奥雷巴替尼的影响
奥雷巴替尼呈现pH依赖的溶解特性,因此与抑制胃酸药物联用可能影响奥雷巴替尼暴露量。在接受奥雷巴替尼治疗的患者中,应避免合用抑制胃酸药物。
临床试验慢性髓细胞白血病——慢性期HQP1351CC201研究
在一项开放、多中心、单臂设计的I期临床试验中,对奥雷巴替尼治疗任何靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后出现T315I突变的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的安全性和有效性进行了评价。主要疗效终点为主要细胞遗传学缓解(MCyR),定义为:骨髓费城染色体阳性(Ph+)细胞≤35%:若入组时Ph+细胞水平在1%-35%,则要求Ph+细胞<1%,方计为MCyR。患者持续按40mg/次、每两日一次的方案接受奥雷巴替尼口服治疗,直至疾病进展或治疗失败。疾病进展的定义:死亡;疾病进展为CML-AP或CML-BP;丧失已获得的完全血液学反应(CHR)(在没有获得细胞遗传学反应的情况下),并在间隔至少4周后确认;丧失已获得的MCyR、CCyR。治疗失败的定义:基线未达CHR,治疗中亦未获得CHR的患者。
共41例出现T3151突变的CML慢性期患者进入研究并接受至少一次治疗,中位年龄为47岁(范围:22-70岁),男性占51.2%,ECOG评分均为0-1分。患者自诊断至开始奥雷巴替尼治疗的中位时间为5.31年,所有患者之前均接受过至少1种TKI治疗,中位TKI治疗线数为2线(范围:1-3线)。6例患者在进入研究时为部分细胞遗传学反应状态(骨髓Ph+细胞≤35%)。
截至2020年8月25日,奥雷巴替尼的平均治疗时间为12.6个月,中位持
续治疗时间为13.0个月(范围:3.1-16.3),中位随访时间13.0个月(范围:7.2-16.3)。末例CML-CP患者进入研究至少6个月或12个月的治疗反应率详见表4.
表4:HQP1351CC201研究反应率—完全分析集
截至2020年8月25日,31例获得MCyR的患者中5例丢失已经获得的MCyR;28例获得完全细胞遗传学反应(CCyR)的患者中4例丢失已经获得的CCyR;20例获得主要分子学反应(MMR)的患者中2例丢失MMR。12个月的PFS率为85.7%(95%CI:[63.6%-94.9%])。12个月总体生存率为100%(95%CI:[100.0%-100.0%])。无死亡病例。
基于上述Ⅱ期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品的临床获益。
慢性髓细胞白血病一—加速期
HQP1351CC202研究
在一项开放、多中心、单臂设计的Ⅱ期临床试验中,对奥雷巴替尼治疗任何靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗后出现针对TKI耐药伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病加速期(CML-AP)患者的安全性和有效性进行了评价,这项试验的主要疗效终点为主要血液学反应率(MaHR),定义为:完全血液学反应率和无白血病证据即为主要血液学反应率。
17例确诊为CML加速期患者在本研究中接受了至少1次治疗,中位年龄为35岁(范围21-74岁),男性占82.4%,ECOG评分均为0-1分。自诊断CML至开始奥雷巴替尼治疗的中位时间为4.37年,所有患者之前均接受过至少1种TKI治疗,中位TKI治疗线数为2线(范围:1-3线)。
截至2020年7月27日,奥雷巴替尼治疗的平均持续时间为11.31个月,中位治疗持续时间为11.7个月(范围:3.3-15.2),中位随访时间14.3个月(范围:6.6-15.2)。最后1例CML-AP患者进入研究至少6个月或12个月的治疗反应率详见表5。
表5:HQP1351CC202研究反应率—完全分析集
截至2020年7月27日,12例获得MaHR的患者中2例丢失已经获得的MaHR;8例获得MCyR的患者中,无疗效丢失患者。8例获得完全细胞遗传学反应(CCyR)的患者中有2例转变为PCyR;7例获得主要分子学反应(MMR)的患者中1例丢失MMR。12个月的PFS率为73.3%(95%CI:[43.3%-89.1%])。12个月总体生存率88.2%(95%CI:[60.6%-96.9%])。3例病例由于疾病进展退出研究后死亡。
基于上述关键性单臂Ⅱ期临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品的临床获益。
药理毒理药理作用
奥雷巴替尼为小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶野生型及多种突变型(T315I、E255K、G250E、H396P、M351T、Q252H、Y253F)的活性,ICso介于0.25nM-0.71nM。机制研究显示,奥雷巴替尼可抑制Bcr-Abl及下游蛋白STAT5和Crkl的磷酸化,阻断下游通路活化,诱导Bcr-Abl阳性、Bcr-AblT315I突变型细胞株的细胞周期阻滞和调亡。体外研究显示,奥雷巴替尼可抑制携带Bcr-Abl野生型及以上突变型的肿瘤细胞株的增殖,对T315I突变型的抑制作用较野生型Bcr-Abl弱。动物移植瘤模型中,奥雷巴替尼可有效抑制Bcr-Abl野生型及T315I突变型的慢性髓细胞白血病肿瘤细胞的生长,延长原位移植瘤模型动物的生存期。
毒理研究
遗传毒性:
奥雷巴替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雌雄大鼠每天一次经口给予奥雷巴替尼0.25、0.75和1.5mg/kg,雄鼠自交配前4周开始给药,雌鼠自交配前2周至妊娠第6天(GD6)给药。给药剂量为1.5mg/kg(药物暴露量AUC为9.89h*ng/mL时,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.68倍、0.62倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.36倍)时,可见雄鼠精囊腺带凝固腺重量降低,精子无尾畸形率、总畸形率升高以及胸腺皮质细胞数目减少,前列腺被膜下水肿和炎细胞浸润以及亚急性炎症,附睾和精囊腺被膜下水肿,睾丸生精小管上皮细胞变性和/或生精小管萎缩;可见雌雄鼠同笼天数增多,雌鼠妊娠期体重增长缓慢、食量降低,着床数、活胎数减少,吸收胎数/率、着床前丢失率、着床后丢失率升高,活胎率、子宫连胎重降低。给药剂量为0.75mg/kg(以AUC计,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.27倍、0.16倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.18倍)时,可见雄鼠睾丸生精小管上皮细胞变性和/或生精小管萎缩,雌鼠妊娠期体重增长缓慢:未见对早期胚胎发育产生不良影响。给药剂量为0.25mg/kg(以AUC计,雄鼠、雌鼠暴露量约为人推荐剂量40mg/天的0.03倍、0.01倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.06倍)时,未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育产生不良影响。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于GD6-GD15每天一次经口给予奥雷巴替尼0.5、1和2mg/kg,GD20剖检。给药剂量2mg/kg(在妊娠大鼠AUC为312ng*hr/mL,约为人推荐剂量40mg/天的1.17倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.48倍)时,可见母体毒性及死亡,体重增长缓慢,食量下降;可见活胎率降低,吸收胎数/率、早期吸收胎数/率、着床后丢失率、胎盘异常(胎盘变色)数/率升高,胎仔体重降低、身长和尾长减少,胎盘重增加,胎仔骶尾骨数减少,第1胸骨骨化率降低,颈椎椎弓骨化不全率、胸椎椎体骨化不全呈哑铃状率、盆带骨骨化不全率、颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率、胸骨融合率、骨骼异常胎仔率升高;未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量lmg/kg(以AUC计,约为人推荐剂量40mg/天的0.34倍;以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.24倍)时,可见母体毒性,体重增长缓慢,食量下降;可见胎盘重增加,胎仔颅骨骨化不全率、骨骼变异胎仔率升高;未见胎仔外观或内脏畸形。给药剂量0.5mg/kg(以AUC计,约为人推荐剂量40mg/天的0.12倍:以体表面积计,约为人推荐剂量40mg/天的0.12倍)时,未见母体毒性;未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。胎仔血浆中可检测到一定水平奥雷巴替尼。
致癌性:
尚未开展奥雷巴替尼的致癌性研究。
储藏遮光,密封,不超过25℃保存。