产品介绍既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的转移性结直肠癌(mCRC) 患者。
用法用量推荐剂量和服用方法
成人的推荐起始剂量约为35mg/m2/次,早晚餐后1小时内口服,每日两次,于每- -个疗程的第1-5天和第8-12天口服,28天为一-个疗程。应持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据体表面积(BSA) 计算剂量(见表1)。最高剂量为80mg/次。如果漏服,不得补服漏服的剂量。
表1根据体表面积(BSA)计算起始剂量
剂量调整
根据患者的安全性和耐受性调整剂量最多允许3次减量至最低剂量为20mg/m2/次,每日两次。在减量后不得增加剂量。
如果出现血液学和/或非血液学毒性,应根据表2、表3和表4
的暂停、恢复和减量标准采取相应措施。
表2
针对骨髓抑制相关血液学毒性的暂停和恢复标准a无论是否符合暂停标准,恢复标准适用于所有患者下一个疗程的开始。
表3
针对血液学和非血液学不良反应的剂量调整★
“不良事件通用术语标准
表4
根据体表面积(BSA)减量
晦日总剂量为50mg时,患者应早上服用20mg/8.1 9mg一片,晚_上服用1 5mg/6.14mg两片。
特殊患者人群
肝功能异常
.轻度肝功能异常
对于轻度肝功能异常患者不建议调整起始剂量(见[药代动力学])。
.中度或重度肝功能异常
尽管基于非常有限的数据,因为基线中度肝功能异常患者中的3级或4级高胆红素血症的发生率较高,对于基线中度或重度肝功能异常(美国国家癌症研究所[NCI]标准C和D组,总胆红素>1 .5xULN) 的患者不建议使用本品(见[注意事项]和[药代动力学] )。
肾功能异常
.轻度肾功能异常(CL cr60-89mL ./min) 或中度肾功能异常(CLcr30-59mL /min)
对于轻度或中度肾功能异常患者不建议调整起始剂量(见[注意事项]和[药代动力学] )。
重度肾功能异常(CLcr<30mL /min)或终末期肾病对于重度肾功能异常或终末期肾病患者不建议使用本品,因.
为尚无针对这些患者的数据(见[注意事项] )。儿童患者
转移性结直肠癌儿童患者使用曲氟尿苷替匹嘧啶片的安全性和有效性尚未确立。
老年患者
对于年龄≥65岁的患者,无需调整起始剂量。对于年龄>75岁患者的有效性和安全性数据有限。
禁忌对本品成份有超敏反应的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无孕妇使用曲氟尿苷替匹嘧啶片的数据。根据其作用机制,怀孕期间服用曲氟尿苷,可能导致胎儿的先天性畸形。动物研究中显示曲氟尿苷替匹嘧啶片具有生殖毒性( 见[ 药理毒理])。
哺乳
尚不清楚曲氟尿苷替匹嘧啶片或其代谢产物是否经人乳汁排泄。动物研究表明,曲氟尿苷、盐酸替匹嘧啶和/或其代谢产物经乳汁排泄(见[药理毒理] )。无法排除曲氟尿苷替匹嘧啶片对母乳喂养婴儿的风险,治疗期间以及末次给药之后- -天必须停止哺乳。
避孕
根据动物研究结果,孕妇服用曲氟尿苷,可能导致对胎儿的伤害。育龄妇女在曲氟尿苷替匹嘧啶片治疗期间和治疗后6个月内应避免怀孕。因此,有生育能力的妇女在此期间应采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素类避孕药的作用,因此使用激素类避孕药的妇女应添加屏障避孕方法。有生育能力伴侣的男性应在治疗期间和治疗后6个月内采取有效的避孕措施。
生育能力
尚无曲氟尿苷替匹嘧啶片影响人类生育能力的数据。动物研究结果表明,不会对雄性和雌性动物的生育能力产生影响(见【药理毒理】)
儿童用药转移性结直肠癌儿童患者使用曲氟尿苷替匹嘧啶片的安全性
老年用药在RECOURSE研究中,有533名患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治疗; 44%为65岁以上,而7%为75岁以上。65岁以上患者对比年轻患者,在有效性上未观察到总体差异,不建议根据年龄对本品的起始剂量进行调整。
与未满65岁的患者相比,接受曲氟尿苷替匹嘧啶片治疗的65岁以上患者的下列发生率更高: 3级或4级中性粒细胞减少(48%对比30%),3级贫血(26%对比12%),3级或4级血小板减少(9%对比2%)。
药物相互作用曲氟尿营是胸苷磷酸化酶的底物,且不被细胞色素P450CYP)酶代谢。替匹嘧啶在人的肝脏或肝细胞中均不会被代谢。体外研究表明,曲氟尿苷、替匹嘧啶和FTY不抑制CYP酶,对CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4/5均无诱导作用。
体外研究表明,曲氟尿苷并非人摄取性和外排性转运体的抑制剂或底物。
药理毒理药理作用
曲氟尿苷替匹嘧啶包括曲氟尿苷(胸腺嘧啶核苷酸类似物)和替匹嘧啶(胸苷磷酸化酶抑制剂),二者摩尔比为1:0.5 (重量比为1: 0.471) 。替匹嘧啶通过抑制参与曲氟尿苷代谢的胸苷磷酸化酶而增加曲氟尿苷的暴露。曲氟尿苷被摄取进入癌细胞,可掺入DNA,干扰DNA合成和抑制细胞增殖。曲氟尿苷/替匹嘧啶在KRAS野生型和突变型的人结肠直肠癌异种移植瘤小鼠模型上显示出抗肿瘤活性。
毒理研究
遗传毒性:曲氟尿昔/替匹嘧啶Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验的结果均为阳性。
生殖毒性:
动物试验显示,曲氟尿苷/替匹嘧啶对雄性大鼠生育力未见影响,雄性大鼠可见剂量相关的黄体数和着床数增加,但对雌性大鼠生育能力未见影响。
雌性大鼠于器官形成期每天1次经口给予曲氟尿苷/替匹嘧啶15、50、150mg/kg (以曲氟尿苷计),曲氟尿苷≥50mg/kg
(约为临床剂量(35mg/m2,每日2次)时暴露量的0.33倍)引起胎仔体重降低,曲氟尿苷150mg/kg (约为临床剂量(35mg/m?,每日2次)时暴露的0.92倍)引起胚胎致死和结构异常(扭曲尾、腭裂、缺指/趾、全身水肿、大血管变化和骨骼异常)。
哺乳期大鼠给予C标记的曲氟尿苷和14C标记的替匹嘧啶,乳汁中可检测到放射性。乳汁中来源于曲氟尿苷的放射性在给药后1小时的暴露水平约为母体血浆的50%,药后12小时,可达到母体血浆水平,乳汁中来源于替匹嘧啶的放射性在给药后2小时的暴露水平高于血浆水平,至少维持到药后12小时。致癌性:尚末进行曲氟尿苷/替匹嘧啶的致癌性研究。其他毒性:曲氟尿苷≥50mg/kg (约为临床剂量(35mg/m2,每日2次)时暴露量的0.33倍)引起大鼠牙齿毒性,包括白化、破损和咬合不正(成釉细胞、乳头层细胞和成牙质细胞的退化和紊乱)。
储藏密封,30°C以下保存。