产品介绍西地那非适用于治疗勃起功能障碍
用法用量对大多数患者，推荐剂量为 50 mg，在性活动前约 1 小时按需服用；但在性活动前 0.5～4 小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至 100 mg(最大推荐剂量)或降低至 25 mg。每日最多服用 1 次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。
下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关: 年龄 65 岁以上(增加 40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加 80%)、重度肾损害(肌酐清除率<30 毫升/分，增加 100%)、同时服用强效 CYP3A4 抑制剂〔酮康唑、伊曲康唑(增加 200%)、红霉素(增加 182%)、saquinavir(增加 210%)〕。因为血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以 25 mg 为宜。
一项在无 HIV 感染的健康受试者中进行的研究表明，Ritonavir 可使西地那非血药水平显著增高(AUC 增加了 11 倍，见【药物相互作用】)。鉴于此，建议同时服用 Ritonavir 的患者，每 48 小时内用药剂量最多不超过 25 mg。
西地那非可增强硝酸酯的降压作用，故服用任何剂型的一氧化氮供体和硝酸酯的患者，禁服西地那非。
需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者已应用α受体阻滞剂治疗达到稳定状态，而且西地那非应该从最低剂量开始服用(见【药物相互作用】)。
禁忌由于已知的本品对一氧化氮/cGMP 途径的作用(见【药理毒理】)，西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。
患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物(如需要)目前尚不清楚。尽管服药 24 小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。(见【药物相互作用】)
已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药西地那非不适用于妇女。
儿童用药本品不用于儿童。
老年用药不需要进行剂量调整。以 6 分钟步行距离测定出的老年患者临床疗效可能会偏低。
药物相互作用其它药物对西地那非的影响:
体外研究
西地那非的代谢主要由细胞色素 P450（CYP）3A4（主要途径）和 2C9（次要途径）介
导。因此，此类同工酶的抑制剂可以降低西地那非的清除，而此类同工酶的诱导剂会加快西
地那非的清除。关于剂量建议，见【用法用量】和【禁忌】。
体内研究
已对口服西地那非与依前列醇静脉给药合用进行评估（见【不良反应】和【药理毒
理】）。尚未在对照临床试验中评估西地那非与治疗肺动脉高压的其它药物（例如：安立生
坦、伊洛前列素）合用的疗效和安全性。因此，建议在合用时应谨慎。
尚未在肺动脉高压患者中评估西地那非与其他 5 型磷酸二酯酶抑制剂合用时的安全性
和疗效。
肺动脉高压临床试验数据的人群药代动力学分析显示，当与 CYP3A4 底物合用，及与
CYP3A4 底物和 受体阻滞剂合用时，西地那非清除率下降和/或口服生物利用度增加。
在肺动脉高压患者中，这些是具有统计学意义的影响西地那非药代动力学的因素。服用
CYP3A4 底物的患者和服用 CYP3A4 加受体阻滞剂的患者，与不服用这类药物的患者相
比，对西地那非的暴露量可以分别提高 44%和 66%。与 20mg 一日三次的暴露量相比，
80mg 一日三次可以使得西地那非的暴露量提升五倍。在特别设计的与 CYP3A4 抑制剂药
物相互作用的研究中浓度范围包括了观察到的西地那非暴露量的增加（最强效的 CYP3A4
抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦除外）。
CYP3A4 诱导剂对西地那非在肺动脉高压患者中的药代动力学具有明显的影响。这在
体内与 CYP3A4 诱导剂波生坦相互作用的研究中得到了证实。
一项健康志愿者的研究发现，联合应用稳态剂量的西地那非（80mg，一日三次）与波
生坦（125mg，一日两次，一种 CYP3A4、CYP2C9 的中等强度诱导剂，也可能是
CYP2C19 的中等强度诱导剂）6 天时，发现西地那非 AUC 降低 63%。一项包括 12 周研究
的临床试验中评估了在波生坦稳定剂量（62.5mg-125mg，一日两次）中加入口服西地那非
20mg（一日三次）的疗效和安全性，对该试验中成人肺动脉高压患者的西地那非数据进行
的人群药代动力学分析显示，与波生坦合用时，西地那非暴露量下降，与在健康志愿者中
观察到的水平相似（见【注意事项】和【药理毒理】）。
对同时服用强效 CYP3A4 诱导剂，如卡巴咪嗪、苯妥英钠、苯巴比妥、圣约翰草（贯
叶连翘）和利福平的患者，应当紧密监测西地那非的疗效。
HIV 蛋白酶抑制剂利托那韦（为 P450 的高效抑制剂）达稳态时（500mg，一日两
次），单剂服用 100mg 西地那非，会导致西地那非的 Cmax增加 300%（4 倍），血浆 AUC
增加 1000%（11 倍）。服用 24 小时时，西地那非的血浆水平仍大约在 200ng/ml 左右，而
单用西地那非时其血浆水平大约在 5ng/ml 左右。这与利托那韦对许多 P450 底物的显著影
响一致。基于这些药代动力学的结果，在肺动脉高压患者中西地那非禁忌与利托那韦合用
（见【禁忌】）。西地那非（100mg 单剂）与 HIV 蛋白酶抑制剂沙奎那维（一种 CYP3A4 抑制剂）稳
态下（1200mg，一日三次）合用会导致西地那非 Cmax增加 140%，AUC 增加 210%。西地
那非对沙奎那维的药代动力学没有影响。关于剂量建议，见【用法用量】。
当 100mg 单剂西地那非与红霉素(一种中度的 CYP3A4 抑制剂)在稳态下(500mg 一日
两次，使用五天)合用时，西地那非全身暴露量（AUC）增加 182%。关于剂量建议，见
【用法用量】。在健康男性志愿者中，未发现阿奇霉素（每日 500mg，使用三日）对西地
那非或它的主要循环代谢产物 AUC、Cmax、Tmax、恒定清除率或随后的半衰期产生影响的
证据，不需要剂量调整。西咪替丁（800mg）是一种细胞色素 P450 抑制剂和非特异性
CYP3A4 抑制剂，当与 50mg 西地那非一起用于健康志愿者中，会引起西地那非血浆浓度
升高 56%，但不需要剂量调整。
最强效的 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑和伊曲康唑）预计具有类似利托那韦的效应（见
【禁忌】）。在 CYP3A4 抑制剂中，克拉霉素、替利霉素和奈法唑酮预计具有在利托那韦
和沙奎那维/红霉素之间的效应，推测可导致暴露量增加 7 倍。因此当使用 CYP3A4 抑制剂
时，应当进行剂量调整（见【用法用量】）。
对肺动脉高压患者进行的人群药代动力学分析提示，与单用 CYP3A4 底物相比，受
体阻滞剂与 CYP3A4 底物联用可能会导致西地那非暴露量进一步增加。
葡萄柚汁是 CYP3A4 肠道壁代谢的弱抑制剂，可能会造成西地那非血浆水平轻微的增
加。不需要剂量调整，但不推荐将西地那非与葡萄柚汁合用。
单剂的抗酸剂（氢氧化镁/氢氧化铝）不影响西地那非的生物利用度。
与口服避孕药（炔雌醇 30 g 和左炔诺孕酮 150 g）合用不影响西地那非的药代动力
学。
尼可地尔既是一种钾通道激活剂，也是一种硝酸盐类药物。因有硝酸盐成份，可能与
西地那非有严重的相互作用（见【禁忌】）。
西地那非对其他药物的影响:
体外研究:
西地那非是细胞色素 P450 异构体 1A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4 的弱抑制剂
(IC50 >150 M)。
没有西地那非与非特异性磷酸二酯酶抑制剂如茶碱或双嘧达莫（潘生丁）相互作用的
数据。
体内研究:西地那非（50mg）与甲苯磺丁脲（250mg）或华法林（40mg）一起使用时，未显示有
显著的相互作用。后两种药物均被 CYP2C9 代谢。
西地那非对阿托伐他汀的暴露量（AUC 增加 11%）没有显著的影响，提示西地那非对
CYP3A4 没有临床相关的影响。
西地那非（100mg 单剂）和醋酸香豆素之间没有观察到相互作用。
西地那非（50mg）没有增加由乙酰水杨酸（150mg）引发的出血时间延长。
西地那非（50mg）没有增加酒精对健康志愿者（平均最大血液酒精浓度 80mg/dl）的
降压效应。
在一项健康志愿者中进行的研究中，西地那非稳态下（80mg，一日三次）导致波生坦
AUC 增加 50%（125mg，一日两次）。对来自于一项在接受波生坦背景治疗（62.5mg-
125mg，一日两次）的成人肺性动脉高血压（PAH）患者中进行的研究数据进行人群药代
动力学分析显示，与稳态下的西地那非（20mg，一日三次）合用时的波生坦 AUC 相较于
与西地那非（80mg，一日三次）合用的健康志愿者的数据有小幅增加（20%（95% CI: 9.8
- 30.8））（见【注意事项】和【药理毒理】）。
在一项特异的相互作用研究中，当西地那非（100mg）与氨氯地平一起在高血压患者
中合用时，会使得卧位收缩压进一步降低 8mmHg。相应的卧位舒张压进一步降低
7mmHg。这些进一步的血压降低程度与西地那非单用于健康志愿者发生的幅度类似。
在三项特异的药物与药物相互作用的研究中，受体阻滞剂多沙唑嗪（4mg 和 8mg）
和西地那非（25mg、50mg 或 100mg）同时用于良性前列腺增生（BPH）患者，这些患者
之前已稳定使用多沙唑嗪。这些研究人群中，平均卧位收缩压和舒张压进一步降低分别为
7/7mmHg、9/5mmHg 和 8/4mmHg，平均立位血压分别进一步下降 6/6mmHg、11/4mmHg
和 4/5mmHg。当西地那非和多沙唑嗪同时用于多沙唑嗪治疗已稳定的患者时，有一些频率
不高的患者报告经历症状性体位低血压。这些报告包括眩晕和头昏眼花，但没有晕厥。对
已服用受体阻滞剂的患者同时服用西地那非可能会在易感个体中导致症状性低血压(见
【注意事项】)。
西地那非（100mg 单剂）不影响 HIV 蛋白酶抑制剂沙奎那维的稳态药代动力学，后者
是 CYP3A4 的底物/抑制剂。
与已知的对一氧化氮/环磷酸鸟苷（cGMP）通路（见【药理毒理】）的作用一致，西
地那非具有加强硝酸盐类降压效应的作用，因此禁忌与一氧化氮供体（如亚硝酸戊酯）或
各种形式的硝酸盐类的合用（见【禁忌】）。利奥西呱：临床前研究显示，当 5 型磷酸二酯酶抑制剂与利奥西呱合用时具有累积性
全身降压作用。临床研究显示，利奥西呱可增强 5 型磷酸二酯酶抑制剂的降压作用。在研
究人群中未证明联合用药的有利临床作用。利奥西呱禁忌与 5 型磷酸二酯酶抑制剂（包括
西地那非）合用（见【禁忌】）。
西地那非对口服避孕药（炔雌醇 30 g 和左炔诺孕酮 150 g）的血浆水平没有临床显著的影响。
临床试验对肺动脉高压成人患者的研究
研究 1（REVATIO 单药治疗（20mg、40mg 和 80mg 每日三次））
在 277 例 PAH 患者（定义为平均静息肺动脉压 ≥25mmHg，且肺毛细血管楔压 <15
mmHg）中开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的 REVATIO 研究（研究 1）。大部分患者
属于 WHO 功能分级 II - III 级。允许的基础治疗包括联合使用抗凝剂、地高辛、钙通道阻滞
剂、利尿剂和氧疗。禁止使用前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂和精氨酸补充剂。既往波
生坦治疗失败的受试者也不得参加该研究。左心室射血分数 <45%或左心室短轴缩短率
<0.2 的患者也不得参与该研究。
患者被随机分配接受安慰剂(n=70)或 REVATIO 20mg(n = 69)、40mg (n = 67)或 80mg (n
= 71)给药，每日三次，持续给药 12 周。这些患者分别患有原发性肺高血压(PPH) (63%)、与
CTD 有关的 PAH (30%)或左向右分流先天性心脏病变手术修补后的 PAH (7%)。研究人群包
括 25%男性和 75%女性，平均年龄为 49 岁（范围：18 - 81 岁），基线 6 分钟步行距离范围
为 100 - 450 米（平均 344 米）。
主要疗效终点是第 12 周时（末次给药后至少 4 小时）6 分钟步行距离较基线的变化。
在所有 REVATIO 剂量水平下观察到安慰剂校正后步行距离平均增加 45 - 50 米。相比于安
慰剂组的改善具有统计显著性，但 REVATIO 各剂量组之间不存在差异（见图 1），表明高于 20mg 每日三次的剂量不会带来额外的临床获益。给药 4 周后，步行距离明显增加，且第
8 周和第 12 周时维持增加状态。
与安慰剂组相比，所有REVATIO剂量组的患者均出现具有统计学显著性的平均肺动脉
压降低（mPAP）和肺血管阻力（PVR）降低。
图 2 显示了研究 1 中第 12 周时的 6 分钟步行距离较基线变化的亚组疗效分析，其中包
括按基线行走距离、疾病病因学、功能级别、性别、年龄和血流动力学参数划分的亚组。
在 277 例经治疗的患者中，259 例进入了一项长期、开放性扩展研究。3 年时，87%的
患者接受 80mg 一日三次（TID）剂量。总计 207 例患者在初始研究中接受 Revatio 治疗，对
他们至少进行了 3 年的长期生存状态评估。在该人群中，1、2 和 3 年生存率的 Kaplan-Meier
估计值分别为 96%、91%和 82%。
研究 2（REVATIO 与依前列醇联用）
在正接受稳定剂量依前列醇静脉给药的 267 例 PAH 患者中开展了一项随机、双盲、安
慰剂对照研究（研究 2）。在随机化前 21 天内，通过右心导管插入确定的患者静息平均肺
动脉压(mPAP)须 ≥25 mmHg，静息肺毛细血管楔压(PCWP)须 ≤15 mmHg，基线 6 分钟步
行试验距离须 ≥100 米，且 ≤450 米（平均 349 米）。患者被随机分配至安慰剂组或
REVATIO 治疗组（按从 20mg 到 40mg 再到 80mg 的固定递增剂量给药，每日三次），并且
所有患者都继续接受依前列醇静脉给药治疗。
基线时，PPH (80%)或继发于 CTD 的 PAH (20%)；WHO 功能分级 I (1%)、II (26%)、III
(67%) 或 IV (6%) 级；平均年龄为 48 岁，80%为女性，79%为白种人。
与安慰剂组相比，REVATIO 组的第 16 周 6 分钟步行距离（主要终点）较基线时有更
大的增加，差异具有统计意义。REVATIO 组第 16 周的较基线平均变化（基于末次观察值结
转法处理缺失数据）为 30 米，相比之下安慰剂组为 4 米，因此校正治疗差异为 26 米 (95%
置信区间:10.8 至 41.2 米) (p = 0.0009)。
与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 REVATIO 治疗的患者的 mPAP 的下降具有统计
显著性。观察到的平均安慰剂校正的结果是西地那非效果更佳，降低 3.9mmHg (95%置信区
间: -5.7 至 -2.1 mmHg) (p = 0.00003)，支持了 REVATIO 的疗效。
PAH 临床恶化时间是指从随机化到首次发生临床恶化事件（临床恶化定义为死亡、肺
移植、需引入波生坦治疗、需调整依前列醇剂量）的时间。表 1 显示了研究 2 中出现临床恶
化事件的患者数量。Kaplan-Meier 估计和分层 log-rank 检验证明接受安慰剂治疗的患者出现
临床恶化事件的可能性是接受 REVATIO 治疗的患者的 3 倍，且接受 REVATIO 治疗的患者
的临床恶化时间显著迟于接受安慰剂治疗的患者(p = 0.0074)。临床恶化时间的 Kaplan-Meier
曲线如图 3 所示。
相较于接受安慰剂的受试者，在接受 REVATIO 的受试者中也观察到了 WHO 功能分级
的改善。达到 WHO 功能分级改善至少一级的 REVATIO 经治患者数量（36%）是接受安慰
剂治疗的患者数量（14%）的两倍多。
与依前列醇联用研究中招募的患者可以进入一项长期开放性扩展研究，在该研究中西地
那非剂量最多滴定至 80mg 一日三次（TID）。3 年时，68%的患者接受 80mg 一日三次（TID）
剂量。总计 134 例患者在初始研究中接受 Revatio 治疗，对他们至少进行了 3 年的长期生存
状态评估。在该人群中，1、2 和 3 年生存率的 Kaplan-Meier 估计值分别为 92%、81%和 74%。
研究 3（REVATIO 单药治疗（1mg、5mg 和 20mg 每日三次）)
计划在 219 例 PAH 患者中开展的一项随机、双盲、平行剂量研究（研究 3）。该研究
在入组 129 例受试者时提前终止。在随机化前 12 周内，通过右心导管插入确定的患者静息
mPAP 须 ≥25mmHg，静息 PCWP 须 ≤15mmHg，基线 6 分钟步行试验距离 ≥100 米，
且 ≤450 米（平均 345 米）。患者被随机分配到 3 个 REVATIO 剂量组之一：1mg、5mg 和
20mg，每日三次。
基线时，患者患 PPH (74%)或继发性 PAH (26%)；WHO 功能分级 II (57%)、III (41%)或
IV (2%) 级；平均年龄为 44 岁，67%为女性。多数受试者为亚洲人（67%），28%为白种人。
主要疗效终点是第 12 周时（末次给药后至少 4 小时）6 分钟步行距离较基线的变化。
5mg 和 20 mg 剂量组的步行距离增加相近（平均增加 38 - 41 米）。这些增加显著优于在 1mg
剂量组中观察到的结果（图 4）。
研究 4（波生坦治疗加用 REVATIO - 对运动能力无作用）
在已接受至少三个月波生坦治疗的 103 例 PAH 患者中开展了一项随机、双盲、安慰剂
对照研究。PAH 患者包括原发性 PAH 和 CTD 相关 PAH 患者。受试者被随机分配接受安慰
剂或西地那非（20mg 每日三次），并与波生坦（62.5-125 mg 每日两次）联合使用。主要疗
效终点是第 12 周时 6 分钟步行距离（6MWD）较基线的变化。结果表明，在 6MWD 较基
线平均变化方面，西地那非 20mg 与波生坦联用和波生坦单用之间不存在显著性差异。
研究 5（儿童人群）
在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行组、剂量范围探索研究中，234 例年龄
范围为 1 - 17 岁、体重≥8 kg 的 PAH 患者被随机分配（按体重）接受三个剂量水平的
REVATIO 或安慰剂，治疗持续 16 周。大多数患者在基线时存在轻度至中度症状：WHO 功
能分级 I (32%)、II (51%)、III (15%)或 IV (0.4%)级。三分之一的患者患有原发性 PAH；三分
之二的患者患有继发性 PAH（37%的患者接受了体肺分流术；30%的患者接受了手术修复）。
62%的患者为女性。药物或安慰剂每日给药三次。
研究的主要目的是，在已发育到可参与心肺运动试验的儿童患者(n = 115)中通过心肺运
动试验来评价 REVATIO 对运动能力的影响。在这些患者中，未发现给予 REVATIO 后，运
动能力的改善具有统计显著性。在 16 周对照研究期间无患者死亡
在 16 周对照研究完成后，最初随机分配至接受 REVATIO 的患者继续给予相同剂量的
REVATIO，而最初随机分配至接受安慰剂的患者被随机分配接受低、中或高剂量 REVATIO。
在所有患者完成对照研究的 16 周随访后，打破盲态，剂量根据临床需要进行调整。接受西
地那非治疗的患者的中位随访时间为 4.6 年（范围为 2 天至 8.6 年）。按最初分配剂量划分
的长期死亡率如图 5 所示。研究期间报告了 42 例死亡，其中 37 例发生在决定让受试者减剂量之前（由于研究发现
死亡率随 REVATIO 剂量的升高而增加）。对纳入这 37 例死亡患者的生存期分析，高剂量
与低剂量相比的风险比为 3.9，p=0.007。死因均为 PAH 患者的典型原因。不建议儿童使用
REVATIO，特别是长期使用。
药理毒理药理作用
西地那非是肺血管平滑肌细胞中 cGMP 特异性 5 型磷酸二酯酶（PDE-5）的抑制剂，而
PDE-5 的作用是降解 cGMP。因此，西地那非会增加肺血管平滑肌细胞中的 cGMP，使平滑
肌松弛。在 PAH 患者，可能会扩张肺血管床，轻微扩张体循环血管。
体外研究显示，西地那非对 PDE-5 具有选择性，抑制作用较强（10 倍于 PDE6，80 多倍于 PDE1、700 多倍于 PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10 和 PDE11）。
PDE3 与调控心肌收缩力有关，西地那非对 PDE-5 的选择性大约 4000 倍于 PDE3。PDE6 存
在于视网膜，与视网膜光转化通路有关，西地那非对 PDE-5 的选择性 10 倍于 PDE6，西地
那非对 PDE6 的选择性较低，色觉异常发生在高剂量给药或血药浓度较高时。
除肺血管平滑肌和海绵体外，PDE-5 也在其他组织出现，包括血管、内脏平滑肌和血小
板。西地那非抑制这些组织中的 PDE-5，可能是其增强一氧化氮抗血小板聚集作用（体外）
以及轻微舒张外周动静脉（体内）的基础。
毒理研究
遗传毒性
西地那非在细菌和中国仓鼠卵巢细胞体外遗传毒性试验、体外人类淋巴细胞染色体试验、
体内小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠给予西地那非 60mg/kg/天（游离西地那非和其主要代谢物的系统暴露
量 (AUC) 分别是人 RHD 时（20mg，每日三次）暴露量的 19 倍和 38 倍），未发现生育力
损害。妊娠大鼠或妊娠兔器官形成期给予西地那非 200mg/kg/天（按 mg/m2 计算，分别是人
RHD 的 32 倍和 65 倍）时，未见胚胎-胎仔生长发育毒性。大鼠围产期生殖毒性试验，未观
察到不良反应剂量水平（NOAEL）为 30 mg/kg/天（按 mg/m2 计算，相当于 RHD 的 5 倍）。
致癌性
雄性和雌性大鼠给予西地那非剂量达 60mg/kg/天，给药 24 个月，（游离西地那非和其
主要代谢物的 AUC 分别是人 RHD 时暴露量的 33 倍和 37 倍）时，未见致癌性。雄性和雌
性小鼠给予西地那非分别达 21 个月和 18 个月，剂量达最大耐受剂量 10mg/kg/天（按 mg/m2
计算相当于 RHD），未见致癌性。
储藏密封，30℃以下保存。
