产品介绍成年膀胱过渡活动症(OAB)患者尿急、尿频和/或急迫性尿失禁的对症治疗。
用法用量推荐剂量为50mg,每日一次,餐后服用。用水送服。由于本品是缓释片,应整片吞服,不得咀嚼、掰开或压碎。
禁忌米拉贝隆禁用于以下患者:
-对米拉贝隆或本品的任何辅料过敏者。
-控制不佳的重度高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg)患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女
妊娠C类药物
本品尚未在孕妇中进行充分的对照试验,仅可在权衡对孕妇的益处大于对孕 妇和胎儿风险时可以使用本品,治疗期间怀孕的妇女应向医生咨询。
动物实验数据
根据动物实验数据,预计米拉贝隆使不良发育结局风险升高的可能性较小。 可逆性不良发育结局包括大鼠骨化延迟和波状肋骨以及家兔胎仔体重降低,分别 发生于暴露水平大于或等于最大人用推荐剂量(MRHD)的22倍和14倍时。母体 毒性暴露可降低大鼠和家兔胎仔体重,并有家兔胎仔死亡、主动脉扩张以及心脏肥大的报告。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性实验中,每天经口给予妊娠动物(妊娠第7天至第17 天,从着床至胎仔硬腭闭合期间)米拉贝隆0、10、30、100或300 mg/kg。根据 AUC判断,母体动物全身暴露约比妇女MRHD(50mg)下的AUC高0、1、6、22 或96倍。当大鼠的暴露达到人使用MRHD(50mg)后全身暴露的6倍,未见胚胎 /胎仔毒性。全身暴露等于或大于人MRHD剂量全身暴露的22倍时,胎仔骨化延 迟和波状软骨的发生率升高。上述变化可逆。
家兔胚胎/胎仔发育毒性实验中,每天经口给予妊娠动物(妊娠第6天至第20 天,从着床至胎仔硬腭闭合期间)米拉贝隆0、3、10或30 mg/kg。根据AUC判断, 动物母体全身暴露约为妇女MRHD(50mg)下的AUC高0、1、14或36倍。根据 全身暴露达到人体MRHD剂量下全身暴露14倍时发生胎仔体重降低,确立兔胚胎 /胎仔未观察到临床不良反应的剂量水平(NOAEL),与人体MRHD剂量下的暴 露水平接近。剂量升高时,全身暴露为MRHD剂量下人体暴露的36倍时,母体增 重减缓,摄食量减少,17只妊娠家兔中有1只死亡,胎仔死亡发生率升高,并有 胎仔发生主动脉扩张和心脏肥大的报告。
自妊娠第7天起至分娩后20天期间,以0、10、30或100 mg/kg/天的剂量对妊 娠大鼠给药,评估米拉贝隆对出生前和出生后发育的影响。根据AUC判断,母体 全身暴露是妇女MRHD剂量下人体暴露的0、1、6和22倍。母体全身暴露为MRHD 剂量的6倍时,经宫内暴露和21天哺乳暴露于米拉贝隆的大鼠幼仔中无可见不良 反应发生。暴露水平为MRHD剂量下的22倍时,出生后第4天幼仔存活率(92.7%) 相比对照组(98.8%)发生微小但有统计学意义的降低,但出生后21天时的幼仔 存活率不受影响。出生当日幼仔的绝对体重不受影响。以30mg/kg剂量(人体 MRHD剂量下暴露的22倍)用药时,从出生后第4天至第7天幼仔增重降低 5%~13%,但此后哺乳期间没有降低。暴露水平达到MRHD剂量下的22倍时,宫内 暴露和经乳汁暴露不影响子代的行为或生殖能力。
哺乳期妇女
尚不清楚本品是否可分泌至人乳汁。大鼠乳汁中米拉贝隆的浓度为母体血药浓度的2倍。哺乳期幼仔的肺、肝和肾中可检测到米拉贝隆。尚未进行试验评估本 品对人乳汁分泌的影响、经人乳汁的分泌或其对哺乳期婴儿的影响。由于预计本品可分泌至人乳汁,并且哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应,应考虑 药物对母体的重要性,决定停止哺乳或停止用药。
儿童用药18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。
老年用药老年志愿者(≥ 65岁)多次口服给药后,米拉贝隆及其代谢物的最大血药浓 度(Cmax)和药物浓度-时间曲线下面积(AUC)与年轻志愿者(18-45岁)相似。 因此无需调整剂量。
药物相互作用体外数据
米拉贝隆经多种途径转运和代谢。米拉贝隆为CYP3A4、CYP2D6、丁酰胆 碱酯酶、尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)、外向转运体P-糖蛋白(P-gp)、 内向有机阳离子转运体(OCT)OCT1、OCT2和OCT3的底物。采用人肝微粒体 和重组人CYP酶进行的研究显示,米拉贝隆是时间依赖的CYP2D6的中度抑制 剂,是CYP3A的弱抑制剂。高浓度的米拉贝隆可抑制P-gp介导的药物转运。
体内数据
CYP2D6多态性
CYP2D6遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露的影响较小(参见【药代动力 学】项下)。预期米拉贝隆与已知CYP2D6抑制剂不会发生相互作用,因此未进 行该方面研究。本品与CYP2D6抑制剂同时使用或在CYP2D6代谢能力较差的患 者中使用时,无需调整剂量。
药物相互作用
在单次和多次给药试验中,进行了合并用药对米拉贝隆药代动力学以及米拉 贝隆对其它药物药代动力学的影响的研究。大多数药物相互作用研究采用米拉贝 隆缓释片,剂量为100mg。米拉贝隆与美托洛尔和二甲双胍相互作用的研究采用 米拉贝隆速释片(IR)160mg。
除米拉贝隆对CYP2D6底物的代谢具有抑制作用外,米拉贝隆与抑制或诱导 CYP同工酶或转运体的药物,以及作为CYP同工酶或转运体底物的药物之间预期 不会发生有临床意义的相互作用。
酶抑制剂的影响
健康志愿者同时使用CYP3A/P-gp强抑制剂酮康唑时,米拉贝隆暴露量 (AUC)升高1.8倍。本品与CYP3A和/或P-gp抑制剂合用时无需调整剂量。但轻 到中度肾损伤(GFR 30~89 ml/min/1.73 m2)或轻度肝损伤(Child-Pugh分级A级) 患者合用如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦和克拉霉素CYP3A强抑制剂时,推荐 剂量为25mg,每日一次,餐后服用。(参见【用法用量】项下)。重度肾损伤(GFR 15~29 ml/min/1.73 m2)或中度肝损伤(Child-Pugh分级B级)同时使用CYP3A强 抑制剂的患者,不推荐使用本品(参见【用法用量】和【注意事项】项下)。
酶诱导剂的影响
CYP3A或P-gp诱导剂可降低米拉贝隆血药浓度。与治疗剂量的利福平或其它 CYP3A或P-gp诱导剂合用时,不需调整剂量。
米拉贝隆对CYP2D6底物的影响
健康志愿者中,米拉贝隆对CYP2D6呈中度抑制,停用米拉贝隆后15天内 CYP2D6活性可恢复。米拉贝隆速释片(IR)每日一次、多次给药使美托洛尔单 次用药之后的Cmax和AUC分别升高90%和229%。米拉贝隆每日一次、多次给药使 地昔帕明单次用药之后的Cmax和AUC分别升高79%和241%。
米拉贝隆与治疗指数较窄并且大量经CYP2D6代谢的药物,如硫利达嗪、1C 型抗心律失常药物(如氟卡胺、普罗帕酮)和三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、地昔 帕明)合用时应谨慎。同时米拉贝隆与进行个体剂量递增的CYP2D6底物联用时 应谨慎。
米拉贝隆对转运体的影响
米拉贝隆是P-gp的弱抑制剂。在健康志愿者体内,米拉贝隆可使P-gp底物地 高辛的Cmax和AUC分别升高29%和27%。对于开始联用本品和地高辛的患者,地 高辛初始剂量应取最低剂量。应对血清地高辛浓度进行监测,并用于地高辛剂量 调整,以获得理想的临床效果。本品与敏感的P-gp底物如达比加群联用时,应考 虑米拉贝隆对P-gp潜在的抑制作用。
其它相互作用
米拉贝隆与治疗剂量的索利那新、坦索罗辛、华法林、二甲双胍或含炔雌醇 和左炔诺孕酮的复方口服避孕药等联用时未见临床相关的相互作用。无需调整剂 量。
由于药物相互作用造成的米拉贝隆暴露量增加可能与脉率增加有关。
临床试验全球临床试验
三项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验评价了米拉贝隆用于膀胱过度活动症患者尿急、尿频和有/无尿失禁的疗效。患者平均年龄为59岁(18-95岁),女性和男性患者分别占72%和28%。48%的受试者未接受过抗毒蕈碱药物治疗,52%的受试者既往接受过抗毒蕈碱药物治疗。在一项试验中,495例患者接受阳性对照药物(托特罗定缓释剂)治疗。
主要复合疗效指标为:依据3天排尿日志,(1)从基线到治疗结束时每24小时平均尿失禁次数的变化和(2)从基线到治疗结束时每24小时平均排尿次数的变化。对主要复合疗效指标和次要疗效指标的统计分析表明,米拉贝隆组的改善均显著优于安慰剂组(参见表2和3)。
表2:治疗结束时的主要复合疗效指标和次要疗效指标(汇总试验)
汇总试验包括试验046(欧洲/澳大利亚)、047(北美[NA])和074(欧洲/NA)。
†校正基线、性别和试验的最小二乘均值。
*相对安慰剂组的优效性有统计学意义(显著性水平0.05)(未进行多重性调整)。
#相对安慰剂组的优效性有统计学意义(显著性水平0.05)(进行多重性调整)。
FAS:全分析集,所有进行随机分组、接受至少1剂双盲研究药物治疗、在基线记录中有排尿测量结果,并且至少1次基线后访视记录中有排尿测量结果的患者。
FAS-I:FAS中基线记录中有至少1次尿失禁的子集。
CI:置信区间
表3:试验046、047和074治疗结束时的主要复合疗效指标和次要疗效指标
†校正基线、性别和地理区域的最小二乘均值。
*相对安慰剂组的优效性有统计学意义(显著性水平0.05)(未进行多重性调整)。
#相对安慰剂组的优效性有统计学意义(显著性水平0.05)(进行多重性调整)。
‡相对安慰剂组的优效性无统计学意义(显著性水平0.05)(进行多重性调整)。
FAS:全分析集,所有进行随机分组、接受至少1剂双盲研究药物治疗、在基线记录中有排尿测量结果,并且至少1次基线后访视记录中有排尿测量结果的患者。
FAS-I:FAS中基线记录中有至少1次尿失禁的子集。
米拉贝隆50mg每日一次,在第一个检测时间点第4周时有效,且疗效持续整个12周的治疗期。一项随机、阳性对照、长期试验显示,疗效可持续整个1年的治疗期。
健康相关生活质量指标的主观改善
在三项为期12周的双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验中,OAB患者使用米拉贝隆每日一次,在以下健康相关生活质量指标如治疗满意度和症状困扰方面,与安慰剂组相比有显著统计学意义的改善。
既往接受或未接受过抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者的疗效
既往接受过和未接受过抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者均表现出疗效。此外,米拉贝隆对于既往由于疗效不佳而停止抗毒蕈碱药物治疗的OAB患者有效。
亚洲临床试验(178-CL-090,包括中国患者)
一项为期12周的随机、双盲、对照的多中心Ⅲ期临床试验评价了米拉贝隆缓释片在亚洲膀胱过度活动症患者(共1126例患者,包括344例中国患者)中的有效性和安全性。
亚洲整体人群有效性
结果:
-主要疗效指标(自基线到末次访视的每24小时平均排尿次数的变化)在安慰剂组和米拉贝隆缓释片50mg组分别为-1.69和-2.12。米拉贝隆缓释片50mg组和安慰剂组间的校正均值差(95%CI)为-0.57(-1.04,-0.09),有统计学意义(P=0.019)。
中国亚组人群有效性
结果
-主要疗效指标(自基线到末次访视每24小时平均排尿次数的平均变化)在安慰剂组和米拉贝隆缓释片50mg组分别为-2.16和-2.90。
药理毒理药理作用
米拉贝隆为选择性β3肾上腺素受体激动剂,通过作用于膀胱组织,使膀胱平滑肌松弛。
毒理研究
遗传毒性:
米拉贝隆Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
米拉贝隆在亚致死剂量水平(相应的人体等效剂量比最大人体推荐剂量MRHD高19倍)未见对生育力有明显影响,300mg/kg剂量可见母体毒性(包括死亡、活动能力降低、皮毛污染、流泪、震颤、体重与摄食量降低)以及动情间期延长、黄体数量、着床数量及存活胎仔数量降低。
雌性大鼠在器官形成期内给予米拉贝隆,100mg/kg以上剂量可见跖骨骨化数量较低,波状肋骨的发生率较高。300mg/kg剂量可见存活胎仔的体重、胸骨节、骶骨与尾椎骨骨化的数量较低,骨骼异常、主肩胛骨弯曲及尺骨与挠骨弯曲的发生率较高。妊娠兔经口给予米拉贝隆,全身暴露量达MHRD的36倍时,主要可见心脏畸形(主动脉扩张、心脏肥大)。此外,兔全身暴露量达到MHRD的14倍时可见肺畸形(肺副叶缺损)和胚胎植入后丢失率增加。
大鼠全身暴露量达MHRD的22倍时,可见可逆的对骨化作用的影响(波状肋骨,骨化延迟,胸骨、掌骨和跖骨骨化数减少)。在母体毒性剂量时可见胚胎毒性。兔中观察到的心血管畸形是通过β1-肾上腺素受体活化介导的。
大鼠给药后4小时,母体化合物和/或其代谢物可分泌至乳汁,其浓度约为血浆的1.7倍。
致癌性:
米拉贝隆在大鼠和小鼠中进行了两年的经口给药致癌性试验。雄性大鼠给药剂量为0、12.5、25或50mg/kg/天,雌性大鼠和两种性别的小鼠给药剂量为0、25、50或100mg/kg/天。大鼠和小鼠米拉贝隆全身暴露量分别高于人50mg剂量用药时的38~45倍和21~38倍,未见潜在的致癌性。
储藏密封,10-30℃保存。