产品介绍转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)成年患者
有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者。
用法用量推荐剂量
本品的推荐剂量是240mg(4片60mg/片的片剂),每日一次,口服给药。需整片吞下。
可以单独服用或与食物同服。
患者还应同时接受雄激素剥夺治疗,即同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗或已接受过双侧睾丸切除术。
如果错过了1次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
剂量调整
如果患者出现≥3级毒性或无法耐受的不良反应,应暂停给药,直至症状改善至≤1级或原有级别,如果有必要,再恢复相同剂量或减量(180mg或120mg)。
其他给药方法
对于吞咽整片药物困难的患者,可将推荐剂量的阿帕他胺片与苹果酱混合后服用。
1.将完整的阿帕他胺片与120mL的苹果酱一起搅拌混合。请勿弄碎药片。
2.等待15分钟,搅拌混合物。
3.再等待15分钟,再次搅拌混合物直至药片分散在苹果酱中(充分混匀,无块状药片残留)。
4.用汤匙舀起混合物立即服用。
5.用60mL水冲洗容器后立即饮用。再用60mL水重复冲洗第二次,以确保服用了完整的给药剂量。
在制备后1小时内服用混合物。请勿将阿帕他胺片与苹果酱混合存放[见【药代动力学】]。
特殊人群用药
儿童
尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年人
老年患者无需调整剂量(见【老年用药】)。
肾功能损害
轻度至中度肾损害患者无需调整剂量。
由于尚未在重度肾损害患者中进行过本品的研究,因此该患者人群应慎用(见【药代动力学】)。如果患者接受治疗,则应持续监测患者是否出现【不良反应】中列出的不良反应,并
按照用法用量降低剂量。
肝功能损害
基线时有轻度或中度肝损害(分别为Child-PughA级和B级)的患者无需调整剂量。
不建议重度肝损害患者使用本品,因为尚无此患者人群的相关数据,且本品主要经肝脏消除(见【药代动力学】)。
禁忌1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。
2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
孕妇及哺乳期妇女用药男性和女性的避孕方法
尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本品治疗期间和末次给药后3个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。
妊娠
阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。
哺乳
尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。
生育力
根据动物研究结果,阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在临床研究中接受阿帕他胺的1327例患者中,19%的患者年龄小于65岁,41%的患者年龄在65岁至74岁之间,40%的患者年龄在75岁及以上。
在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。
在接受阿帕他胺治疗的患者(n=1073)中,年龄小于65岁的患者中有39%、65-74岁的患者中有41%、75岁及以上的患者中有49%发生3-4级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗的患者的跌倒发生率随年龄而增加:年龄小于65岁的患者发生率为8%,年龄在65-74岁之间的患者发生率为10%,年龄在75岁以上的患者发生率为19%。
药物相互作用其他药物对阿帕他胺的影响
强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂
预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低阿帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿帕他胺的暴露量。
阿帕他胺对其他药物的影响
CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和UGT底物
在人体中,阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂,也是CYP2C9的弱效诱导剂。
阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作为UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将UGT底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。
P-gp、BCRP或OATP1B1底物
临床研究显示,阿帕他胺是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一种BCRP/OATP1B1底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、BCRP或OATP1B1底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp、BCRP或OATP1B1的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见【药代动力学】)。
临床试验在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。
TITAN:转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)
TITAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验,1052例mHSPC患者随机(1:1)接受口服阿帕他胺240mg每日一次治疗(N=525)或安慰剂每日一次治(N=527)。
TITAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的Gleason评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的mHSPC患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义为存在内脏转移且伴有1处骨病灶或者存在4处或以上骨病灶,且其中至少1处病灶位于脊柱和骨盆之外的骨骼结构中。
两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为68岁(范围为43-94岁),23%的患者年龄≥75岁。人种分布情况为白种人68%,亚洲人22%,黑人2%。63%的患者患有高肿瘤负荷疾病,37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前列腺放疗或两者兼有。大多数患者的Gleason评分为≥8分(67%)。68%的患者既往接受过抗雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特)治疗。进入研究时,除1例安慰剂组患者外,所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)评分为0或1分。
本研究的主要疗效结局指标为总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)。由研究者评估影像学无进展生存期,定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现2处或更多新骨病灶并得到确认(前列腺癌工作组2标准)和/或软组织疾病进展。
与随机接受安慰剂治疗的患者相比,随机接受阿帕他胺治疗的患者的OS和rPFS有统计学显著改善。OS的结果基于预先规定的期中疗效分析。TITAN的疗效结果总结见表5以及图1和图2。
a在事件数为计划进行最终分析事件数50%时,进行期中分析。分配的α=0.01。
b
NE=无法估计
c风险比由分层的比例风险模型得出。风险比<1有利于阿帕他胺。
d采用按诊断时Gleason评分(≤7vs.>7)、地区(NA/EUvs.其他国家)和既往多西他赛使用情况(是与否)分层的对数秩检验计算p值。
在以下患者亚组中观察到一致的rPFS改善:疾病肿瘤负荷(高vs低),既往多西他赛使用情况(是或否)和诊断时的Gleason评分(≤7vs.>7)。
在以下患者亚组中观察到一致的OS改善:疾病肿瘤负荷(高与低)和诊断时的Gleason评分(≤7与>7)。
阿帕他胺可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间(HR=0.39,95%CI=0.27,0.56;p<0.0001)。
SPARTAN:非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)
SPARTAN(ARN-509-003)是一项全球多中心、双盲、随机(2:1)、安慰剂对照临床试验,1207例NM-CRPC患者随机分配(2:1)接受口服阿帕他胺240mg每日一次治疗(N=806)或安慰剂每日一次治疗(N=401)。SPARTAN试验中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。根据前列腺特异性抗原(PSA)倍增时间(PSADT)、骨保护剂使用情况和局部区域疾病对患者进行分层。研究入组具有高危转移风险的患者,定义为入组时的PSADT≤10个月。传统影像学检查(例如CT、MRI和骨扫描)发现远处转移且经盲态独立中心审查委员会(BICR)证实的患者将被排除。
PSA结果为盲态且不作为停药依据。随机分配至任何一组的患者如果出现经BICR证实的放射学疾病进展、局部区域进展、开始新的治疗、不可接受的毒性或退出研究,则终止治疗。
两个治疗组之间的以下患者人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为74岁(范围为48-97岁),26%的患者年龄≥80岁。人种分布情况为白种人66%,亚洲人12%,黑人6%。两个治疗组中有77%的患者既往接受过前列腺手术或放疗。大多数患者的Gleason评分为≥7分(78%)。进入研究时,15%的患者存在<2厘米的盆腔淋巴结。73%的患者既往接受过抗雄激素治疗;69%的患者接受过比卡鲁胺,10%的患者接受过氟他胺。进入研究时,所有患者的东部肿瘤协作组体能状态(ECOGPS)评分为0分或1分。
该研究的主要疗效结果指标是无转移生存期(MFS),定义为从随机化到首次经BICR证实为远处转移(定义为骨或软组织新病灶或髂总动脉分叉上方淋巴结肿大)或因任何原因死亡的时间,以先发生者为准。其他疗效终点为至转移时间(TTM)、无进展生存期(PFS,也包括局部区域进展)、至症状进展时间、总生存期(OS)以及细胞毒性化疗的开始时间。
与随机接受安慰剂治疗的患者相比,随机接受阿帕他胺治疗的患者的MFS和OS有统计学显著改善。TTM、PFS均有改善,进一步证明了主要疗效结果(MFS)。在MFS、TTM和PFS分析完成后32个月,对OS和细胞毒性化疗的开始时间进行了最终分析。图3、图4和表6总结了SPARTAN中的疗效结果。
a所有分析均根据PSA倍增时间、骨保护剂使用情况和局部区域疾病状态进行分层。
b基于BICR评估确认的事件。
c总体而言,2.4%的患者仅出现局部进展。
dNE=不可估计
对于MFS,各亚组患者观察到的结果一致,包括PSADT(≤6个月或>6个月)、既往骨保护剂使用情况(是或否)和局部区域疾病(N0或N1)。
阿帕他胺片可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间[HR=0.63(95%CI=0.49,0.81);p=0.0002]
药理毒理药理作用
阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与 AR 的配体结合域结合。阿帕他胺可抑
制 AR 核转位及 DNA 结合,并阻止 AR 介导的转录。主要代谢物 N-去甲基阿帕他胺是一种活
性较弱的 AR 抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌
小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。
毒理研究
遗传毒性
阿帕他胺 Ames 试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验
结果为阴性。
生殖毒性
在雄性大鼠(给药周期达 26 周)和犬(给药周期达 39 周)重复给药毒性研究中,大鼠在
给药剂量≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 1.4 倍),犬在给药剂量≥2.5 mg/kg/天(基
于 AUC,为人暴露量的 0.9 倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生
精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。
在雄性大鼠的生育力研究中,以≥25 mg/kg/天(基于 AUC,为人暴露量的 0.8 倍)的剂量
给药 4 周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌
性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以 150 mg/kg/天的剂量(基于 AUC,为人
暴露量的 5.7 倍)给药 4 周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末
次给药 8 周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究中,妊娠第 6-20 天经口给予阿帕他胺 25、50、100 mg/kg/
天,≥25 mg/kg/天剂量组(基于 AUC,为人暴露量的 2.3 倍)可见胎仔骨骼变异(骨未骨
化、胸腰部短肋过多、舌骨异常)、肛门至生殖器距离缩短和垂体畸形(变圆),≥50
mg/kg/天剂量组(基于 AUC,为人暴露量的 4.4 倍)可见着床后丢失率升高、吸收胎,100
mg/kg/天剂量组(基于 AUC,为人暴露量的 5.6 倍)无妊娠或活胎。
致癌性
雄性转基因小鼠(CByB6F1/Tg rasH2)经口给予阿帕他胺 3、10、30 mg/kg/天(基于
AUC,为人暴露量的 1.2 倍)26 周,未见明显的给药相关的肿瘤发现。
储藏不超过30℃保存。置于原包装中,请勿丢弃干燥剂,以避光防潮。