产品介绍适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用,治疗已接受过抗病毒药物治疗的HIV-1感染者,对流行的HIV-1病毒及耐药病毒均有效
用法用量联合使用其他抗逆转录病毒药物,一周给药一次,一次1瓶。
禁忌对本品过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药在大鼠和家兔生殖毒性试验中,静脉注射艾博韦泰剂量分别达成人剂量的4倍和2倍,未发现对亲代生育力和胚胎发育的毒性。尚无艾博韦泰用于孕妇的临床研究数据,不建议本品用于孕妇。
艾博韦泰是否通过人类乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的产妇不应哺乳婴儿,以避免HIV传播。哺乳期妇女在接受本品治疗时不应哺乳。
儿童用药目前尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有效性。
尚未确立本品用于16岁以下未成年人的安全性和有效性。
老年用药本品的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者,不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。
药物相互作用本品的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者,不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。
临床试验艾博韦泰的有效性评价主要基于一項剂量探索研究和一项迸行中的疔效确证性研究(TALENTstudy)。
剂量探索研究采用开放、平行研究设计,评价不同剂量艾博韦泰联合洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗HIV-1感染者的有效性和安全性。入组20例HIV-1感染者,在LPV/r基础上,分别使用160mg和320mg两个剂量的艾博韦泰,以病毒载量变化作为主要指标评价有效性。结果显示,艾博韦泰联合LPV/r治疗后,所有20名受试者HIV-RNA均有明显下降,CD4水平有不同程度的升高,且320mg组抗病毒效果明显优于160mg组。
确证性研究(TALENTstudy)采用多中心、开放、随机对照、非劣性设计,评价注射用艾博韦泰联合洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)治疗-一线失败的HIV-1感染者的安全性和有效性。受试者为已经接受了抗HIV--线药物治疗并失败的HIV-1感染者和艾滋病患者,计划入组420例,治疗周期为48周,期间接受7次访视。给药方案为:试验组为艾博韦泰注射剂LVP/r,第1、2、3、8天每天一-次及其后的每周一次,连续治疗48周;对照组使用三药组合即洛匹那韦/利托那韦替诺福韦或齐多夫定拉米夫定(LPV/rTDF或AZT3TC)。主要疗效指标:研究终点48周HIV-RNA水平<50copies/m1的受试者百分比,采用SnapshotApproach方法评价;次要疗效指标:治疗后HIV-RNA对数值的变化、治疗后HIV-RNA水平<400copies/mL的百分率、治疗后CD4细胞计数的变化。
中期数据分析总结了试验组83例和对照组92例治疗24~48周的有效性数据。在治疗48周时,FAS集试验组和对照组主要疗效指标HIV-RNA<50copies/ml受试者百分率分别为80.4%和66.0%,组间差值的双侧95%CI为-3.0~31.9%,以预设的非劣性界值12%为标准,非劣性检验合格,试验组疗效不劣于对照组,见表3。PPS集试验组和对照组HIV-RNA<50copies/m1受试者百分率分别为94.9%和74.4%,有统计学差异(P<0.05),表明试验组疗效优于对照组。
回归分析(logistic)显示,受试者性别、基线病毒载量和CD4计数水平对48周HIV-RNA<50copies/ml百分率均无显著影响,不影响治疗效果。艾博韦泰能有效控制100,000copies/ml以上高病毒载量感染者和CD4细胞计数低于100个/μl的感染者的病毒复制,见表3。
治疗24周时,FAS集试验组和对照组主要疗效指标HIV-RNA<50copies/ml受试者百分率分别为79.5%和78.3%,组间差值的双侧95%CI为-10.8~13.4%,以预设的非劣性界值12%为标准,非劣性检验合格,试验组疗效不劣于对照组,组间差异无统计学意义,P>0.05。PPS集与FAS集结果一致。
其他次要指标包括治疗前后HIV-RNA对数值的变化、治疗后HIV-RNA水平<400copies/mL的百分率、治疗前后CD4细胞计数的变化与主要疗效指标的结果基本一致。
药理毒理药理作用作用机制:
艾博韦泰为HIV-1融合抑制剂,以gp41病毒膜蛋白为靶点,抑制病毒包膜与人体细胞膜的融合。
抗病毒活性:
在体外试验中评价了艾博韦泰-白蛋白结合物的抗病毒活性。艾博韦泰在PBMCs中对8种HIV-1亚型病毒(A、B、C、EA和G重组子)的ICso为0.5~4.8 nM。艾博韦泰对中国28个流行株CRF07-BC、CRFO1-AE、 和B’亚型的平均ICso值为5.2nM、6.9 nM和9.5 nM。
采用免疫缺陷小鼠移植人体胚胎胸腺与肝细胞后再感染HIV-1病毒的体内药效学模型(SCID-hu Thy/Liv小鼠) 评价了艾博韦泰皮下注射给药的体内抗病毒活性,10 mg/kg艾博韦泰每日和隔日皮下给药1次(大致相当于小鼠白蛋白的2个和4个半衰期间隔),均显示了明显的抗病毒活性。
耐药性:
体外诱导耐药试验显示艾博韦泰的耐药障碍较高,病毒传代至第9代产生了对艾博韦泰的耐药性,敏感性降低159倍,并与恩夫韦肽有交叉耐药,主要突变位点是Q40K、N126K和K144I
艾博韦泰II期临床试验中期数据显示,5例HIV-1感染 者接受艾博韦泰和LPV/r联合治疗24~ 48周后HIV-RNA>400copies/ml,其HIV病毒的gp41序列未发现与融合抑制剂相关的耐药突变。
交叉耐药:
体外试验显示,7株在第36、38、42、43蛋白位点有基因突变的对恩夫韦肽耐药的实验室HIV-1病毒株均对艾博韦泰敏感。
毒理研究遗传毒性:
艾博韦泰的Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,Wistar大鼠分别静脉给予艾博韦泰30、60、120mg/kg, 各组雄鼠从交配前4周至解剖给药,雌鼠从交配前2周至妊娠第8天给药,每2天1次。结果未见艾博韦泰对雌、雄大鼠生育力及胚胎形成发育有干扰或毒性作用,对亲代大鼠的生殖功能毒性、胚胎形成及发育的未见明显毒性剂量(NOAEL) 均为120mg/kg,以体表面积计,为成人剂量的4倍。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠Wistar 大鼠于妊娠第6~ 16天每2天1次经静脉给予艾博韦泰30、60、120mg/kg, 艾博韦泰对孕鼠、胚胎及胎仔外观、骨骼及内脏指标均未见明显异常改变,对亲代孕鼠、胚胎及胎仔发育的未见明显毒性剂量(NOAEL) 均为120mg/kg, 以体表面积计,为成人剂量的4倍。毒代动力学显示,艾博韦泰在孕鼠体内未见明显蓄积。
在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔于妊娠第6~18天每3天1次经静脉给予艾博韦泰15、30、60mg/kg, 除60mg/kg组孕 兔有1只(1/13) 动物早产,舌骨骨化不全百分率较对照组有升高趋势之外,其余孕兔及胎兔的外观、骨骼及内脏指标均未见明显异常改变。艾博韦泰对亲代孕兔、胚胎及胎仔发育的未见明显毒性剂量(NOAEL) 均为30mg/kg,以暴露量计,为成人剂量的3. 9倍。毒代动力学显示,艾博韦泰在孕兔体内未见明显蓄积。
储藏避光、密封、冷藏保存。