产品介绍预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞(SEE):
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞
左心室射血分数<40%
伴有症状的心力衰竭,纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级
年龄≥75岁
年龄≥65岁,且伴有以下任一疾病:糖尿病、冠心病或高血压
治疗急性深静脉血拴形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡。
预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡。
用法用量口服,应用水整粒吞服,餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠道症状,建议随餐服用本品和/或服用质子泵抑制剂,例如泮托拉唑。请勿打开胶囊。
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和SEE(SPAF):
成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。应维持长期的治疗。
治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡:
成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。应在接受至少5天的肠外抗凝剂治疗后开始。
预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡:
成人的推荐剂量为每日口服300mg,即每次1粒150mg的胶囊,每日两次。
治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)、预防相关死亡、预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡:治疗持续时间应在仔细评估治疗获益与出血风险后根据个体情况确定。基于短暂性风险因素(例如最近手术、创伤、制动)应进行短期治疗(至少3个月),基于永久性风险因素或特发性DVT或PE应进行长期治疗。
SPAF,DVT/PE患者的剂量调整:
对于下列患者,本品的推荐剂量为每日口服220mg,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次:
•80岁及以上年龄的患者
•同时接受维拉帕米治疗的患者
对于下列患者群体,应基于患者血栓栓塞风险和出血风险的个体评估来选择本品的每日300mg或220mg的剂量。
•年龄在75-80岁之间的患者
•中度肾功能受损的患者
•胃炎、食管炎或胃食管反流的患者
•其他出血风险增加的患者
对于DVT/PE,本品推荐剂量为每日口服220mg,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次,该剂量基于药代动力学和药效学分析,并未在临床环境中进行研究。
详见下文。
老年人(SPAF,DVT/PE)
对于年龄为75-80岁之间的患者应采用每日300mg的剂量,即每次一粒150mg的胶囊,每日两次。当血栓栓塞风险较低而出血风险较高时,可考虑每日220mg的剂量,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次,由医生酌情自行决定。
对于年龄为80岁及以上的患者,由于其出血风险增加,因此应采用每日220mg的剂量,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次。
由于肾功能受损在老年人(>75岁)中较为常见,因此在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率(CrCL)对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能受损(即CrCL<30mL/min)的患者。对于采用本品治疗的患者,在治疗过程中,当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时(如血容量不足、脱水,以及有一些特定的合并用药),应当每年至少进行一次肾功能评估。
具有出血风险的患者(SPAF,DVT/PE)
对于出血风险增加的患者,应进行密切的临床监测(以查看是否出现出血或贫血体征)。在对个体患者的潜在受益和风险进行评估之后,医生可酌情自行决定是否调整剂量。凝血试验可能有助于确定患者的出血风险增加是否为达比加群暴露量过大而导致。当具有高出血风险的患者确定为达比加群暴露量过大时,推荐采用每日220mg的剂量,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次。
肾功能受损(SPAF,DVT/PE)
在开始本品治疗前,应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估,并以此排除重度肾功能损害的患者(即CrCL<30mL/min)。尚无数据支持在重度肾功能损害患者(CrCL<30mL/min)中用药;不推荐在这些人群中给予本品治疗(参见【禁忌】)。
在治疗过程中,当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时(如血容量不足、脱水,以及有一些特定的合并用药),应当对肾功能进行评估。
达比加群可经透析清除,临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。
对于轻度肾功能受损(CrCL50-≤80mL/min)的患者,不需要进行剂量调整。对于中度肾功能受损(CrCL30~50mL/min)的患者,推荐的本品剂量为300mg,即每次一粒150mg的胶囊,每日两次。然而,对于高出血风险的患者,应考虑将本品剂量减为220mg,即每次一粒110mg的胶囊,每日两次。建议对肾功能受损患者进行密切的临床监测。
体重(SPAF,DVT/PE)
基于现有的临床数据和动力学数据,无需进行剂量调整,但是对于体重<50kg的患者建议进行密切的临床监测。
性别(SPAF,DVT/PE)
基于现有的临床数据和动力学数据,无需进行剂量调整。
其他药物的转换治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗
从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。
从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗
应在下一次治疗时间前2小时内服用本品,如果患者正在接受维持治疗(如静脉给予普通肝素),则应在停药时服用本品。
从维生素K拮抗剂转换为本品治疗
应停用维生素K拮抗剂。当INR(凝血酶原国际标准化比值)<2.0时,可立即给予本品治疗。
从本品转换为维生素K拮抗剂治疗
应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂(VKA)治疗:
•当CrCL≥50ml/min时,在本品停药前3天开始给予VKA治疗;
•当30ml/min≤CrCL<50ml/min时,在本品停药前2天给予VKA治疗。
其他
心脏复律:心脏复律过程中,可维持本品治疗。
用于治疗房颤的导管消融
在接受每日两次本品150mg治疗的房颤患者中,可进行导管消融。无需暂停本品的治疗。
遗漏服药:若距下次用药时间大于6小时,仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时,则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。
使用/操作说明:
从泡罩中取出硬胶囊时,请注意以下说明:
•沿着穿孔线从泡罩卡上撕下一个泡罩
•撕开背衬箔,并取出胶囊
•不应该通过泡罩箔外推胶囊
禁忌•已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
•重度肾功能不全(CrCl<30ml/min)患者(参见【用法用量】)。
•临床上显著的活动性出血。
•有大出血显著风险的病变或状况,如当前或近期消化道溃疡,高出血风险的恶性赘生物,近期脑或脊髓损伤,近期脑、脊髓或眼部手术,近期颅内出血,已知或可疑的食道静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
•联合应用任何其他抗凝药物,如普通肝素(UFH),低分子肝素(依诺肝素、达肝素等),肝素衍生物(磺达肝癸钠等),口服抗凝药(华法林、利伐沙班、阿哌沙班等),除非在由该种治疗转换至本品或反之(参见【用法用量】),以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量(参见【药物相互作用】)的这些情况下。
•有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病。
•联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【药物相互作用】)。
•需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜(参见【注意事项】)。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄期妇女/男性和女性的避孕
在接受本品治疗的育龄女性应避免妊娠。
妊娠
尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。
动物研究已表明有生殖毒性(参见【药理毒理】中的毒理研究)。是否存在对人类的潜在风险未知。
除非确实必需,否则妊娠女性不应接受本品治疗。
哺乳
尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生殖
尚无人体试验数据。
在动物研究中,对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg(比患者血浆暴露水平高5倍的水平)时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下(比患者血浆暴露水平高5~10倍的水平),观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中,在对母体有毒性的剂量水平下(比患者血浆暴露水平高4倍的水平),观察到胎仔死亡率增加。
儿童用药预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞(SEE):由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据,所以不推荐本品用于18岁以下患者。
治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡,预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡:目前尚未确定儿童用药的安全性和有效性,所以不推荐本品用于18岁以下患者。
老年用药治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡,预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡:
80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg,即每次1粒110mg的胶囊,每日两次。
参见用法用量项下的特殊人群。
药物相互作用抗凝血药和抗血小板聚集药
以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限:抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺达肝癸钠、地西卢定)、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药(参见【禁忌】),以及抗血小板聚集药物如GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(参见【注意事项】)。
从III期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到,无论本品还是华法林,联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍,主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况(参见【禁忌】和【注意事项】)。
保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用(参见【禁忌】)。
从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据(参见【临床试验】)观察到,无论本品还是华法林,联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍(参见【注意事项】)。
氯吡格雷:在一项纳入健康年青男性志愿者的临床I期研究中,与氯吡格雷单药治疗相比,联合使用本品和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外.与两者的单药治疗相比,在联合用药时,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss出现30%至40%的增加(参见【注意事项】)(参下面ASA的段落)。
阿司匹林(ASA):曾有一项临床II期研究在房颤患者中考察了本品和ASA联合使用对患者出血风险的影响,在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析,81mg或325mgASA和本品150mg每日两次联合使用,可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%(参见【注意事项】)。
从III期临床研究RE-LY获得的数据可观察到,ASA或氯吡格雷与110或150mg本品每日两次合并用药,可能会增加大出血的风险。然而,ASA或氯吡格雷与华法林合并用药时,也观察到出血发生率增加。
NSAIDs:用于围手术期间短期镇痛治疗的NSAIDs与本品联合给药,己显示与出血风险增高无关。在RE-LY研究中,长期使用NSAIDs会使本品和华法林的出血风险增加约50%。因此,由于出血的风险,尤其是使用消除半衰期>12小时的NSAIDs时,建议对出血的体征进行密切观察(参见【注意事项】)。在本品治疗期间常规使用NSAID(半衰期小于12小时)的证据有限,并无提示出现其他出血风险(参见【注意事项】)。
LMWH:未对LMWH(如依诺肝素)和本品的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为本品,依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于本品单独给药后(单次剂量220mg)。依诺肝素预治疗后给予本品后观察到的抗FXa/FIIa活性高于本品单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用,被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。
本品和达比加群代谢特性相关的相互作用
本品和达比加群不通过细胞色素P450系统代谢,而且对人细胞色素P450酶无体外作用。因此,预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。
转运蛋白相互作用
P-gp抑制剂
本品是外流转运体P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆、克拉霉素和替格瑞洛等)的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。
如果另外没有专门描述,当达比加群与强效P-gp抑制剂联合使用时,要求进行密切的临床监测(监测出血或贫血的体征)。
凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者(参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】)。
禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆(参见【禁忌】)。不推荐与他克莫司联合使用。与其他强效P-gp抑制剂(如:胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和替格瑞洛)联合使用时应谨慎(参见【用法用量】和【注意事项】)。
酮康唑:酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达138%和135%,酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间(参见【注意事项】)。禁止本品与全身性酮康唑联合使用(参见【禁忌】)。
决奈达隆:当同时给予本品和决奈达隆时,决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.4倍和2.3倍(+136%和125%),决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体AUC0-∞和Cmax分别增加2.1倍和1.9倍(+114%和87%)。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆,达比加群AUC0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。
胺碘酮:当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时,胺碘酮及其活性代谢产物DEA吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的AUC和Cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长,在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性(参见【注意事项】)。当本品与胺碘酮联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。
奎尼丁:奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg,本品每日两次连续用药超过三天,在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下,达比加群AUCt,ss和Cmax,ss分别平均增加53%和56%(参见【注意事项】)。当本品与奎尼丁联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。
维拉帕米:当本品(150mg)与口服维拉帕米联合使用时,达比加群的Cmax和AUC增高,但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异(参见【注意事项】)。
在本品给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型,达比加群暴露量出现最大增高(Cmax增高约180%,AUC增加约150%)。给予缓释剂型(Cmax增高约90%,AUC增加约70%)或维拉帕米多次给药(Cmax增高约60%,AUC增加约50%),该效应则依次下降。
当本品与维拉帕米联合使用时,尤其在发生出血时,建议进行密切的临床监测,对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。
在本品给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用(Cmax增高大约10%,AUC增加大约20%)。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收(参见【注意事项】)。
克拉霉素:当健康志愿者联合使用克拉霉素500mg每日两次与本品时,观察到AUC增加大约19%,Cmax增高大约15%,无任何临床安全性问题。但是,服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时,不能排除临床相关相互作用。因此,当本品与克拉霉素联合使用时,尤其在发生出血时,应进行密切的监测,对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行密切监测。
替格瑞洛:当将75mg单次剂量的本品与负荷剂量为180mg的替格瑞洛同时服用时,达比加群的AUC和Cmax可分别增至1.73倍和1.95倍(+73%和95%)。在给予90mg每日两次的多次剂量替格瑞洛后,达比加群暴露量Cmax和AUC分别增至1.56倍和1.46倍(+56%和46%)。
与本品单独给药相比,负荷剂量180mg的替格瑞洛与110mg达比加群酯(稳态)同时用药后,达比加群的AUCτ,ss和Cmax分别增加1.49倍和1.65倍(+49%和65%)。与本品单独给药相比,在110mg本品给药后2小时(稳态),给予负荷剂量180mg的替格瑞洛,达比加群的AUCτ,ss和Cmax的增加则分别降低至1.27倍和1.23倍(+27%和23%)。
与本品单独给药相比,90mg的替格瑞洛BID(维持剂量)与110mg本品同时用药后,导致达比加群的AUCτ,ss和Cmax分别增加1.26倍和1.29倍。
未对以下强效P-gp抑制剂进行临床研究,但根据体外研究结果,预计与酮康唑有相似效果:
伊曲康唑和环孢菌素,这些药物禁止与本品同时使用(参见【禁忌】)。
体外研究发现他克莫司对P-gp的抑制作用水平与伊曲康唑和环孢菌素相似。尚未在临床上对本品与他克莫司联用进行研究。但关于另一种P-gp底物(依维莫司)的有限临床数据提示,他克莫司对P-gp的抑制作用弱于强效P-gp抑制剂。基于这些数据,不推荐同时使用他克莫司。
泊沙康唑在一定程度上也能抑制P-gp,但尚未在临床上进行研究。应当谨慎本品与泊沙康唑联合使用。
P-gp诱导物
预计与P-gp诱导物(如:利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、或苯妥英等)联合使用会降低达比加群血药浓度,因此应该避免联合使用(参见【注意事项】和【药代动力学】)。
利福平:在本品给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天,可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天,诱导效应减小,从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后,未发现生物利用度出现进一步的增高。
影响P-gp的其他药物
蛋白酶抑制剂(包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂)会影响P-gp(作为抑制剂或诱导物)。未对它们进行过研究,因此不建议与本品联合使用。
P-gp底物
地高辛:在一项纳入24例健康人的研究中,当本品与地高辛联合使用时,未观察到对地高辛产生影响,也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。
联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)
RE-LY的所有治疗组中,SSRIs和SNRIs均增加出血风险。
胃内pH值:
泮托拉唑:当本品与泮托拉唑联合使用时,曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(PPI)与本品联合使用,并未观察到对本品疗效方面的影响。
雷尼替丁:雷尼替丁与本品联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。
临床试验预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞(SEE):
本品临床疗效的证据源自RE-LY研究(长期抗凝治疗的随机评价),这是一项在伴有中度至高度卒中和SEE风险的房颤患者中开展的达比加群酯2种设盲剂量(110mg和150mg每日两次)与开放华法林比较的多中心、多国、随机平行研究。本项研究的主要目的是确定达比加群酯在减少复合终点卒中和SEE方面是否非劣效于华法林。同时分析其统计优效性。
RE-LY研究中,共有18,113名患者被随机分组,平均年龄为71.5岁,CHADS2评分平均为2.1。患者人群中有64%为男性、70%为白种人、16%为亚洲人。对于随机化分配到华法林组的患者,治疗窗(INR2.0~3.0)内时间(TTR)平均百分比为64.4%(中位TTR67%)。
RE-LY研究显示,本品110mg每日使用两次在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林,同时降低颅内出血(ICH)、总体出血和大出血风险。与华法林相比,150mg每日使用两次的剂量,显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用本品110mg每日两次和150mg每日两次与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异(分别为危险比1.29;p=0.0929和危险比1.27;p=0.1240)。INR监测情况越差,本品相比华法林的获益越明显。
表6~8列出了总体人群中关键结果的详细信息:
表9~10列出了相关亚群中主要有效性和安全性终点的结果:
在主要终点卒中和SEE方面,所有亚组(即年龄、体重、性别、肾功能、种族等)较华法林组的危险比均无明确的差异。
对于主要安全性终点大出血,治疗效果和年龄之间有相互作用。达比加群与华法林相比出血的相对风险随年龄增加。75岁以上患者的相对风险最高。联合抗血小板药物ASA或氯吡格雷,均会导致达比加群和华法林组大出血事件(MBE)发生率加倍。治疗效果与肾功能和CHADS2评分亚组无显著相互作用。
在一项探索性研究中,测试了2种胃肠道症状(GIS)管理策略的有效性:餐后30分钟内服用本品和每日添加40mg泮托拉唑。共计n=1067名接受本品的患者入选研究:其中117名患者出现胃肠道症状,被随机分入2个治疗组。
2种初始管理策略(餐后服用本品和每日添加40mg泮托拉唑)在55%的报告胃肠道症状的患者中可完全缓解主要胃肠道症状(餐后服用本品:55.9%;泮托拉唑:67.2%)。
作为一种胃肠道症状管理策略,每日添加40mg泮托拉唑在四周治疗后67.2%的患者症状完全好转,而餐后服用本品使55.9%的患者的症状完全好转。为期1周的治疗后,泮托拉唑组中51.7%的与餐后服用本品组中39.0%的患者的症状完全好转。
4周的初始策略后未实现完全应答的患者另外接受备选策略(即合并策略),再治疗4周。4周的合并管理策略(总治疗时长8周。)后,12/14(85.7%)试验前半部分中接受餐后本品的患者和12/15(80.0%)试验前半部分服用泮托拉唑的患者报告完全或部分有效。
最后92(78.6%)名患者(79名患者完全有效,13名患者部分有效)使用2种胃肠道症状管理策略后出现阳性结局,包括餐后服用本品组的45名患者(39名患者完全有效+6名患者部分有效)和泮托拉唑组的47名患者(40名患者完全有效+7名患者部分有效)。
进行房颤导管消融的患者
在704名接受稳定抗凝剂治疗的患者中进行一项采用设盲、中心判定终点评估的前瞻性、随机、开放性、多中心、探索性研究(RE-CIRCUIT)。研究比较了因阵发性或持续性房颤进行导管消融的患者中的150mg每日两次不间断本品治疗与不间断国际标准化比值调整的华法林治疗。在704名入选研究的患者中,317名患者在不间断达比加群治疗期间进行房颤消融,318名患者在不间断华法林治疗期间进行房颤消融。所有患者在导管消融前进行经食管超声心动图(TEE)。本品组中5(1.6%)名患者和华法林组中22(6.9%)名患者发生主要结局(根据ISTH标准判定的大出血)(风险差异-5.3%:95%置信区间-8.4,-2.2:P=0.0009)。从消融至消融后8周,本品组中未出现卒中/体循环栓塞/TIA(复合)事件,华法林组中出现1例事件(TIA)。在本品组中MBE和血栓栓塞事件(卒中/体循环栓塞/TIA)的复合发生率较低(5[1.6%]对比23[7.2%]名患者)。本探索性研究证明,在消融情况下,与国际标准化比值调整的华法林相比,本品的大出血率具有统计学显著的和临床有意义的下降,而卒中或体循环栓塞的发生率没有差异。
种族来源
在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国患者之间未观察到有临床相关的种族差异。
治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡:
两项多中心、随机化、双盲、平行分组、重复研究RE-COVER和RE-COVERⅡ对有效性和安全性进行了研究。这两项研究对本品(150mg,每日两次)和华法林(目标INR2.0-3.0)治疗急性DVT和/或PE患者进行比较。研究主要目的是确定就降低主要终点复发率而言,本品是否不劣于华法林,主要终点包括6个月治疗期内的复发性症状性DVT和/或PE,以及相关死亡。
在汇总的RE-COVER和RE-COVERⅡ研究中,总共5,153例患者接受了随机分组,5,107例患者接受了治疗。
固定剂量达比加群持续治疗时间为174.0天,未进行凝血监测。在随机分配至华法林组的患者中,达到治疗范围(INR2.0-3.0)的中位时间为60.6%。
研究表明本品150mg每日两次治疗不劣于华法林(RE-COVER和RE-COVERⅡ研究的非劣效性界值:风险差异3.6,危险比2.75)。
种族来源(DVT/PE治疗)
在白种人、非裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者之间未观察到临床相关的种族差异。
预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡:
在以往接受过抗凝治疗的患者中进行了两项随机化、平均分组、双盲研究。华法林对照研究RE-MEDY入组了已接受3~12个月治疗并且仍有进一步抗凝治疗需求的患者,安慰剂对照研究RE-SONATE入组了已接受6~18个月维生素K抑制剂治疗的患者。
RE-MEDY研究的目的是,比较口服本品(150mg,每日两次)与华法林(目标INR2.0~3.0)对于长期治疗和预防复发性症状性DVT和/或PE的安全性和有效性。总共2,866例患者接受了随机分配,2,856例患者接受了治疗。本品的持续治疗时间在6~36个月(中位数534.0天)。对于被随机分配至接受华法林的患者,达到治疗范围(INR2.0~3.0)的中位时间为64.9%。
RE-MEDY研究表明本品150mg每日两次治疗不劣于华法林(非劣效性界值:危险比2.85,风险差异2.8)。
表12显示了RE-MEDY研究的主要结果详细信息。
RE-SONATE研究的目的是,在已完成6~18个月VKA治疗的患者中,评价本品与安慰剂相比预防复发性症状性DVT和/或PE的优势。目标治疗为持续6个月的本品150mg,每日两次,无需进行监测。
RE-SONATE研究表明本品在预防复发性症状性DVT/PE事件(包括原因不明的死亡)方面优于安慰剂,治疗期间的风险从5.6%降低至0.4%(基于危险比的相对风险降低为92%)(p<0.0001)。主要终点与所有次要终点的所有后续分析与敏感性分析均表明本品优于安慰剂。
研究包括治疗完成后为期12个月的观察随访期。停用研究药物后,药效维持至随访期结束,表明本品的初始治疗效果非常持久。未观察到反弹效应。随访期结束时,采用本品与安慰剂组患者的VTE事件发生率分别为6.9%和10.7%(危险比0.61(95%置信区间(0.42,0.88),p=0.0082))。
表13显示了RE-SONATE研究主要结果的详细信息。
种族来源(DVT/PE预防)
在白种人、非裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者之间未观察到临床相关的种族差异。
具有人工心脏瓣膜的患者预防血栓栓塞的临床试验
一项Ⅱ期临床试验共对252名最近进行了机械瓣膜置换术(即当前处于住院期内)的患者和在超过3个月之前接受机械性心脏瓣膜置换术的患者采用本品和华法林治疗的情况进行了调查。与华法林组相比,达比加群组具有更多的血栓栓塞事件(主要为卒中和症状性/非症状性人工瓣膜血栓)和更多的出血事件。在术后早期患者中,大出血主要表现为出血性心包积液,尤其是在心脏瓣膜置换术后较早(第3天)开始本品治疗的患者。因此,植入人工机械心脏瓣膜的患者禁用本品(参见【禁忌】)。
药理毒理药理作用
达比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共轭产物是竞争性直接凝血酶抑制剂。由于在凝血级联反应中,凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白,抑制凝血酶可预防血栓形成,其活性基团还可抑制游离凝血酶、与血块结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。
毒理研究
遗传毒性:
Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验,以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠经口给予达比加群酯15、70和200mg/kg,雄性大鼠在交配前、交配期至规定结束时间给药29天,雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天给药15天给药,结果显示,200mg/kg组(或基于AUC对比,为人体最推荐剂量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍),未见对雄性和雌性大鼠一般生育力的明显影响。但雌性大鼠给药剂量为70mg/kg(基于AUC对比为MRHD暴露量的3倍)时着床数减少、着床前丢失增加。在母体动物毒性剂量(比患者血浆暴露水平高5~10倍),可见大鼠和兔胎仔体重和胚胎-胎仔存活能力下降,而且胎仔变异性增加。围产期生殖毒性研究中,在母体毒性剂量(比患者血浆暴露水平高4倍),可见胎仔死亡率增加。
致癌性:
小鼠和大鼠经口给予达比加群2年,未见明显的致癌性。小鼠和大鼠最大给药剂量为200mg/kg/天,分别约为MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍(基于AUC)。
储藏密封,在25℃以下干燥保存。