产品介绍适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。用限制:不建议将托法替布与生物DMARD 类药物或强效免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢霉素)联用。
用法用量重要用药说明 ● 请勿在淋巴细胞绝对计数低于 500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数(ANC)低于 1000细胞/mm3或血红蛋白水平低于 9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。 ● 出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时,建议中断给药(见注意事项,不良反应)。 ● 如果患者发生严重感染,在感染得到控制之前应该中断托法替布给药(见注意事项)。 ● 托法替布与食物同服或不同服均可。 推荐剂量: (1)成年患者 :5 mg 每天两次 (2)接受以下用药的患者: • 强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑),或者 • 一种中等 CYP3A4 抑制剂和一种强效 CYP2C19 抑制剂(如氟康唑) [见药物相互作用] 5 mg 每天一次 (3)下列患者: • 中度或重度肾功能损伤(见注意事项) • 中度肝功能损伤 (见注意事项)* 5 mg 每天一次 (4)经重复检测确认淋巴细胞计数低于 500 细胞/mm3 的患者 停药 (5)ANC 介于 500 至 1000 细胞/ mm3之间的患者 中断给药 当 ANC 高于 1000 时,重新给药 5 mg 每天两次 (6)ANC 低于 500 细胞/ mm3的患者 停药 (7)血红蛋白水平低于 8 g/dL 或降低超过 2 g/dL 的患者 中断给药,直至血红蛋白数值恢复正常。 1托法替布在类风湿关节炎患者中可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD)联合使用。 *不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。 详见说明书,或遵医嘱。
禁忌尚不明确
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇 风险总结 妊娠女性中托法替布用药的现有数据不足以确立与药物相关的重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局风险。在妊娠期,母体和胎儿都面临着与类风湿关节炎相关的风险(见临床注意事项)。 尚未在适用人群中估算出重大出生缺陷和流产的背景风险。所有妊娠女性均有发生出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中,临床确诊妊娠发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2%-4%和15%-20%。 临床注意事项 疾病相关母体和/或胚胎/胎儿风险 已发表数据表明,在患类风湿关节炎的女性中,疾病活动度增加与出现不良妊娠结局风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前分娩)、低出生体重儿(低于2500g)以及出生时相对于胎龄较小。 哺乳期 风险总结 尚无托法替布存在于人乳中、对母乳喂养婴有影响或对乳汁生成有影响的数据。鉴于在接受托法替布治疗的成人中观察到严重不良反应,如严重感染风险增加,应告知患者,不建议在治疗期间和末次托法替布给药至少18小时内(约6个消除半衰期)进行母乳喂养。 生育力 对于具有生育能力的女性,应计划生育和避孕。
儿童用药在儿童患者中的安全性和有效性尚未建立。
老年用药据国外文献报道: 在参加全球五项临床研究的3315例患者中,总计有505例类风湿关节炎患者为65岁及以上,包括71例75岁以上的患者。托法替布治疗组65岁及以上的受试者中,严重感染的发生率高于65岁以下的受试者。由于一般情况下老年人群中的感染发病率较高,故用于老年人的治疗时应谨慎(见注意事项)。
药物相互作用表3列出了与托法替布合并用药时具有临床重要的药物相互作用的药物以及预防或管理药物相互作用的说明
药理毒理药理作用 托法替布是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAK属于胞内酶,可传导细胞膜上的细胞因子或生长因子-受体相互作用所产生的信号,从而影响细胞造血过程和细胞免疫功能。在该信号转导通路内,JAK磷酸化并激活信号转导因子和转录激活因子(STAT),从而调节包括基因表达在内的细胞内活动。托法替布在JAK这一点对该信号转导通路进行调节,防止STAT磷酸化和激活。JAK酶通过配对JAK(如JAK1/JAK3,JAK1/JAK2,JAK1/TyK2,JAK2/JAK2)传递细胞因子信号。托法替布抑制JAK1/JAK2、JAK1/JAK3和JAK2/JAK2组合酶的体外活性,IC50分别为406、56和1377nM。但特定JAK组合酶与治疗有效性的相关性尚未明确。 毒理研究 遗传毒性 托法替布在细菌回复突变试验中不致突变。在代谢酶的存在下,托法替布在人体淋巴细胞体外染色体畸变试验结果阳性,在没有代谢酶存在时结果阴性。托法替布Ames试验、CHO-HGPRT试验、大鼠微核试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠给予托法替布约为推荐剂量5mg每天两次17倍的暴露水平,和约为10mg每天2次剂量的8.3倍(以口服10mg/kg/天剂量的AUC计),可见雌性动物着床后丢失率增加,生育力降低。托法替布在等于推荐剂量5mg每天两次,和约为10mg每天两次剂量的0.5倍暴露水平(以口服1mg/kg/天剂量的AUC计),未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替布在约133倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平,和约为10mg每天两次剂量的67倍的暴露水平(以口服100mg/kg/天剂量的AUC计),对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。 在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约146倍推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的73倍(以大鼠口服剂量100mg/kg/天的AUC计)的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形,分别为全身水肿和室间隔膜部缺损,以及骨骼畸形或变异(颈椎弓缺失;股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲;胸骨裂;肋骨缺失;股骨畸形;分叉肋;融合肋骨;融合胸骨节;胸椎半椎体畸形)。此外,着床后丢失增加,包括早期和晚期再吸收,由此导致活胎数减少,平均胎仔体重下降。在约58倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的29倍(以妊娠大鼠口服剂量30mg/kg/天的AUC计)在大鼠中未观察到发育毒性。 在一项兔胚胎-胎仔发育研究中,妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约13倍推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的6.3倍(以兔口服剂量30mg/kg/天的AUC计)的药物暴露水平具有致畸作用,没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形(小口,小眼球)、中线和尾部缺陷。此外,与晚期再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为3倍于推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的1.53倍(以妊娠兔口服剂量10mg/kg/天的AUC计)时,未在兔中观察到发育毒性。 妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的围产期和产后研究中,在大约73倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的36倍(以大鼠口服剂量为50mg/kg/天的AUC计),窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约17倍推荐剂量5mg每天两次,和约为最大推荐剂量10mg每天2次的8.3倍(以大鼠口服剂量为10mg/kg/天的AUC计)的暴露水平,对行为和学习方面的评估结果、F1代大鼠性成熟以及交配并产生活F2代大鼠胎儿的能力没有影响。 致癌性 在rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验中评价了托法替布的致癌性。托法替布约34倍推荐剂量5mg每天两次和约为最大推荐剂量10mg每天2次的17倍(以口服200mg/kg/天的剂量的AUC计)水平时,在小鼠中未见致癌性。 SD大鼠经口给药2年致癌性试验中,托法替布在大于或等于30mg/kg/天的剂量下(暴露水平以推荐剂量5mg每天两次的AUC计约42倍,和约为剂量10mg每天2次的AUC计约21倍),可见良性睾丸间质细胞瘤、冬眠瘤(褐色脂肪组织恶性肿瘤)和良性胸腺瘤。良性睾丸间质细胞瘤与人体的相关性风险尚未明确。 猴39周毒理学试验中,托法替布暴露水平约为推荐剂量5mg每天两次的6倍时,和约为剂量10mg每天两次的3倍(以口服5mg/kg剂量每天两次的AUC计)可见淋巴瘤。托法替布暴露水平为1倍推荐剂量5mg每天两次,和约为剂量10mg每天两次的0.5倍(以口服1mg/kg剂量每天两次的AUC计)未观察到淋巴瘤。
储藏密封,不超过30℃保存。