产品介绍西格列他钠片(双洛平/Bilessglu)适用于配合饮食控制和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
用法用量本品单药治疗的推荐剂量为32mg(2片),每日一次,口服
禁忌1.对西格列他钠中任何成份过敏者禁用本品。
2.1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
西格列他钠尚未在妊娠妇女中进行充分的和对照良好的临床研究。不建议在妊娠期使用本品。
哺乳期妇女
尚洛平及其代谢物是否会经人乳汁分泌的数据。不建议在哺乳期使用本品。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下患者中的性和性。
老年用药一项在20例2型糖尿病患者中的单剂量和多剂量药代动力学研究结果显示,本品在老年患者(≥65岁)与年轻患者(<65岁)的药代动力学特征和性无明显差异。无需根据年龄调整剂量。
药物相互作用药物相互作用的体外评估
体外研究显示,西格列他钠对细胞色素P450酶(CYPIA2和CYP3A4)无明显诱导作用,对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4也无明显抑制作用(IC5o>25uM)。
西格列他钠极可能是P-gp的底物,是BCRP底物的可能性小;西格列他钠对OCT2转运体、SLC转运体(OATPIB1和OATPIB3)活性有一定抑制作用,但不是SLC转运体OCT2、OATPIB1和OATPIB3的底物,也不是ABC转运体MRP1的底物。
药物相互作用的体内评估
盐酸二甲双胍
一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了西格列他钠(48mg,每日一次)和盐酸二甲双胍(1000mg,每日一次)联合用药的相互作用。研究结果显示,西格列他钠对二甲双胍的药代动力学无显著影响;二甲双胍使西格列他钠的平均血药峰浓度(Cmex)降低了约15%,而药时曲线下面积(AUC)无明显变化,上述影响可能不会产生具有临床意义的药代动力学改变。
伊曲康唑
本品与伊曲康唑的相互作用研究结果显示,伊曲康唑使西格列他钠的平均暴露量水平略有增加,可能不会产生具有临床意义的药代动力学改变。
利福平
本品与利福平的相互作用研究结果显示,利福平对西格列他钠的药代动力学有显著影响,在联合用药后,西格列他钠的Cmx和AUC值分别增加了约92%和51%。临床用药中,建议谨慎使用本品和利福平的联合用药。
临床试验本品共开展了多项临床试验,其中包括两项大型随机、双盲、对照的确证性II期临床试验,均为西格列他钠单药研究。
试验1:安慰剂对照II期临床试验
共入组了535例未经降糖药物治疗的2型糖尿病患者,随机接受西格列他钠32mg/天(N=167),48mg/天(N=166)或安慰剂(N=202)治疗,持续24周。第25周至52周为延长治疗期,在此期间,安慰剂组的患者转为西格列他钠32mg/天或48mg/天治疗,原服用西格列他钠32mg/天(N=101)或48mg/天(N=101)的患者继续维持原剂量治疗。
本试验结果显示,西格列他钠32mg和48mg在治疗24周后可显著改善HbA1c,相对安慰剂为优效,并显著降低空腹血糖(FPG)和餐后2小时血糖(PPG)水平。52周时降糖疗效与24周基本一致。各项疗效指标结果见表2。
试验2:西格列汀对照II期临床试验
共入组了739例未经降糖药物治疗的2型糖尿病患者,随机接受西格列他钠32mg/天(N=245)、48mg/天(N=246)或西格列汀100mg/天(N=248)治疗,持续24周。本试验结果显示西格列他钠32mg和48mg在治疗24周后可显著改善HbA1e,相对西格列汀为非劣效,并可显著降低FPG和PPG水平。各项疗效指标结果见表3。
药理毒理药理作用
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是体内调节糖脂能量代谢的核受体家族,包括y,a,三个亚型。西格列他钠是种PPAR全激动剂,能够同时激话PARa、y和δ受体,并诱导下游与胰岛素敏感性、脂肪胶氧化、能量转化、和脂质转运等功能相关的靶基因表达,还抑制与牌岛素抵抗相关的PPARY受体磷酸化。
毒理研究
遗传毒性
西格列他钠Ames试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雄性小鼠于交配前28天至交配成功、雌性小鼠于交配前2周至妊娠第6天经口给予西格列他钠40、80、160mgkg(以体表面积计,分别相当于临床最大推荐剂量48mg的4.2、8.4、17倍),对小鼠生育力及早期胚胎发育未见明显影响。
胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠小鼠于器官发生期(妊娠第6-15 天)经口给予 40、80、160mgkg(以体表面积计,约为临床最大推荐剂量 48mg 的4.2、8.4、17 倍),≥80mg/kg导致活胎数降低、死胎数和吸收胎数增加,160mgkg引起孕鼠流产、体重增长缓慢、黄体数降低、子宫及胎盘重量降低,胎仔的体重降低、身长和尾长减少,胎仔的皮肤及内脏出血,骨骼畸形,对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为40mgkg。妊娠兔于器官发生期(妊娠第 6-18 天)经口给予西格列他钠1、3、9mg/kg(以体表面积计,约为临床最大推荐剂量 48mg 的 0.42、13、3.8 倍),9mgkg引起胎仔身长降低,对胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 3mgkg。
围产期毒性试验中,小鼠于妊娠第15天至分娩第21天经口给予西格列他钠20、60、180mg/kg(以体表面积计,约为临床最大推荐剂量 48mg 的2.1、6.3、18.9 倍),≥60mgkg引起母体重增长缓慢,延缓子代的生理发育和反射发育,NOAEL 为20mg/kg。
致癌性
Wistar大鼠 2年致癌性试验中,大鼠经口给予(掺食法)西格列他钠10、25、62.5mg/kg(以AUC计,约为临床最大推荐剂量 48mg 的 1、3、5 倍),未见与药物相关的肿瘤发生。
TgrasH2小鼠 26 周致癌性试验中,小鼠经口给予西格列他钠10、30、100mg/kg剂量下(以AUC计,约为临床推荐剂量 32mg 的 0.74、2.4、10.2倍),未见与药物相关的肿瘤发生,但可见与药物相关的非肿瘤性病变(股骨骨髓脂肪增多、雄性动物肝脏小叶中心性肝细胞肥大和肝细胞空泡形成、雌性动物脾脏红髓髓外造血等)。
储藏遮光,密封,不超过30℃保存