产品介绍1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。3.用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险
用法用量1、推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定,即由患者所接受的骨科手术类型而定。2、对于接受髋关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班,也可以单独服用。
禁忌利伐沙班禁用于下述患者:
1. 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。
2. 有临床明显活动性出血的患者。
3. 具有大出血显著风险的病灶或病情,例如目前或近期患有胃肠道溃疡,存在出血
风险较高的恶性肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手
术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤
或重大脊椎内或脑内血管畸形。
4. 除了转换抗凝治疗,或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素
(UFH)的特殊情况之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如 UFH、低分子
肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法
林、阿哌沙班、达比加群等)。
5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到 Child Pugh B 和 C 级的
肝硬化患者。
6. 孕妇及哺乳期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。
由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙
班禁用于妊娠期妇女。
育龄妇女在接受利伐沙班治疗期间应避孕。
分娩
尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而,在动物研
究中,在 40mg/kg 的利伐沙班剂量下(约为在 20mg/日的人用剂量下,人体未结合药
物最高暴露量的 6 倍),发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。
哺乳期
尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙
班能进入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止
利伐沙班治疗。
生育力
尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌
性大鼠生育力所做的一项研究中,未观察到任何影响。育龄妇女
需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。
儿童用药尚无任何证据明确利伐沙班用于 0-18 岁儿童的安全性和有效性。因此,不推荐将
利伐沙班用于 18 岁以下的儿童。
老年用药老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定,多数情况下无需调
整剂量。
在利伐沙班RECORD 1-3临床研究的所有患者中,约有54%为65岁和大于65岁的
患者,其中约有15%为大于75岁。在ROCKET AF研究中,约有77%为65岁和大于65
岁的患者,其中约有38%为大于75岁。在Einstein DVT、PE及Extension 研究中,约
有37%的患者为65岁和大于65岁的患者,其中约有16%为大于75岁。在EINSTEIN
CHOICE中,约有39%的患者为65岁和大于65岁的患者,其中约有12%为大于75岁。
临床试验中,在老年人(65岁或65岁以上)中利伐沙班的疗效与在小于65岁的患者
中观察到的疗效接近。在这些老年患者中,血栓形成及出血事件的发生率均较高,
但风险-获益特征在所有年龄组中评价均为获益。
药物相互作用CYP3A4 和 P-gp 抑制剂
将利伐沙班和酮康唑(400 mg,每日一次)或利托那韦(600 mg,每日两次)联
用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍
/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与
吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全
身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。
作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4 或 P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班
的血药浓度轻度升高,例如被视为强效 CYP3A4 抑制剂和中度 P-gp 抑制剂的克拉霉素
(500 mg,每日两次)使利伐沙班的平均 AUC 升高了 1.5 倍,使 Cmax升高了 1.4 倍。以
上升高并不视为具有临床意义。
中度抑制 CYP3A4 和 P-gp 的红霉素(500 mg,每日三次)使利伐沙班的平均 AUC
和 Cmax升高了 1.3 倍。以上升高并不视为具有临床意义。
与肾功能正常者相比,在轻度肾功能损害者中使用红霉素(500mg,每日三次)
可使利伐沙班的平均 AUC 增加 1.8 倍,Cmax升高 1.6 倍。与肾功能正常者相比,在中
度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均 AUC 增加 2.0 倍,Cmax升高 1.6 倍。
肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。
氟康唑(400mg 每日一次,中度 CYP3A4 抑制剂)导致利伐沙班平均 AUC 升高 1.4
倍,平均 Cmax升高 1.3 倍。上述升高并不视为具有临床意义。
由于决奈达隆的临床数据有限,因此应避免与利伐沙班联用。
抗凝剂
联用依诺肝素(40 mg,单次给药)和利伐沙班(10 mg,单次给药),在抗 Xa 因子活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙
班的药代动力学。
如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗,由于出血风险升高,应小心用药。
非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂
将利伐沙班(15mg)和 500 mg 萘普生联用,未观察到出血时间有临床意义的延
长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。
将利伐沙班与 500 mg 乙酰水杨酸联用,并未观察到有临床意义的药代动力学或药
效学相互作用。
氯吡格雷(300 mg 负荷剂量,随后 75 mg 维持剂量)并未显示出与利伐沙班片
(15mg)药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的
延长,它与血小板聚集、P 选择蛋白或 GPⅡb/Ⅲa 受体水平无关。
当使用利伐沙班的患者联用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂
时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。
SSRI/SNRI
利伐沙班与其他抗凝剂一样,由于其对血小板的影响,当与 SSRI 或 SNRI 合并用药
时可能使患者的出血风险增加。在利伐沙班临床项目中,合并用药时,所有治疗组中都观
察到了大出血或临床相关的非大出血的发生率在数值上较高。
华法林
患者从维生素K拮抗剂华法林(INR 2.0-3.0)换为利伐沙班(20mg)或者从利伐
沙班(20mg)转换为华法林(INR 2.0-3.0)治疗时,凝血酶原时间/INR(Neoplastin)
的延长情况超过叠加效应(可能观察到个体INR值高达12),而对活化部分凝血活酶时
间(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力(ETP)的抑制作用具
有叠加效应。
若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用,可以采用抗Xa因子活性、PiCT和
Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天,所有检
测(包括凝血酶原时间(PT),aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用)都仅反映利伐
沙班产生的效应。
如果要在换药期检测华法林的药效,可以在利伐沙班的谷浓度(Ctrough)时(上一
次摄入利伐沙班之后的 24 小时)使用 INR 测定,因为在此时间点该检查受到利伐沙
班的影响最小。
未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。
CYP3A4 诱导剂
强效 CYP3A4 诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时,使利伐沙班的平均 AUC 下
降约 50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效 CYP3A4 诱导剂(例如苯妥
英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此,
除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察,否则应避免同时使用强效
CYP3A4 诱导剂和利伐沙班。
其它合并用药
将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4 底物)、地高辛(P-gp 底物)或阿托伐他汀(CYP3A4
和 P-gp 底物)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)联用时,未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要 CYP 亚型(例如 CYP3A4)既无抑制作用
也无诱导作用。
未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。
实验室参数
正如预期,凝血参数(如 PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。
临床试验预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成
设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件
(VTE)的疗效,即:近端和远端深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。在随机、对照、
双盲的Ⅲ期临床研究(RECORD 研究)中,对 9500 例以上患者(7050 例接受全髋关节置
换术,2531 例接受全膝关节置换术)进行了研究。
研究中,患者服用利伐沙班 10mg 每日一次(术后至少 6 小时后开始给药),或注射
依诺肝素 40mg 每日一次(术前 12 小时开始给药),比较了两者疗效。
在全部三项Ⅲ期研究中(参见表 10),利伐沙班显著减少所有 VTE(所有通过静脉造
影术检测到的或症状性 DVT,非致死性 PE 及死亡)以及重大 VTE 事件(近端 DVT、非
致死性 PE 和 VTE 相关的死亡)的发生率,这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外,在所有三项研究中,利伐沙班组症状性 VTE 的发生率(症状性 DVT、非致死性
PE 以及 VTE 相关的死亡)低于依诺肝素组。
利伐沙班10mg治疗组与依诺肝素40mg治疗组的主要安全终点—大出血的发生率
相当。对 III 期临床研究的合并分析进一步确证了在单个研究中获得的数据:与依诺肝素
40mg 每日一次相比,利伐沙班 10mg 每日一次明显减少了总 VTE、重大 VTE 和症状
性 VTE。
除了 III 期 RECORD 项目外,还在 17,413 名接受髋部或膝部骨科大手术的患者中
开展了一项上市后、非干预性、开放性队列研究(XAMOS),以在临床实践环境中对
利伐沙班与其他血栓预防药物疗法(标准疗法)进行比较。在利伐沙班组(n=8,778)
和标准疗法组(n=8,635)中,分别有 57 名(0.6%)和 88 名(1.0%)患者出现了症状
性 VTE(HR 0.63;95% CI 0.43-0.91;安全性分析集人群);分别有 35 名(0.4%)和
29 名(0.3%)患者出现了大出血(HR 1.10;95% CI 0.67-1.80)。因此,该研究结果与
已有的关键性随机临床研究结果一致。
治疗 DVT 和 PE;降低 DVT 和 PE 复发的风险
EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究
在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 两项国际、开放标签、非劣效性研究中,通
过对比利伐沙班(前三周内给予 15 mg,每日两次的初始剂量,与食物同服,之后给
予利伐沙班 20 mg,每日一次,与食物同服)和依诺肝素 1 mg/kg 联用 VKA(持续至
少五天),并在达到目标 INR(2.0-3.0)后仅继续给予 VKA,研究了利伐沙班治疗 DVT
及/或 PE 以及降低 DVT 及 PE 复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤
器或使用纤溶药的患者,以及肌酐清除率<30 mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血
的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估,预期治疗周期为 3、6 或 12 个月。
共 8281 例(EINSTEIN DVT 3449 例,EINSTEIN PE 4832 例)患者被随机分配并
持续接受治疗,利伐沙班组平均疗程为 208 天,依诺肝素/VKA 组为 204 天。平均年
龄约为 57 岁。该人群中 55%为男性、70%为高加索人、9%为亚洲人以及 3%为黑种人。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中,分别约 73%及 92%接受利伐沙班治疗的患
者接受了平均疗程 2 天的初始非口服抗凝治疗。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究
中,接受依诺肝素/VKA 治疗的患者接受了平均疗程 8 天的初始非口服抗凝治疗。两
个治疗组中均有约 12%的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。被随机分配接受 VKA 的
患者中,INR 在目标范围 2.0 至 3.0 内的平均时间百分比(未校正),在 EINSTEIN DVT
研究中有 58%,在 EINSTEIN PE 研究中有 60%,在研究的第一个月内数值较低。
在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中,49%的患者在基线时患有特发性
DVT/PE。其他危险因素包括既往 DVT/PE 病史(19%)、近期手术或创伤(18%)、制
动(16%)、使用含雌激素的药物(8%)、已知的易栓症(6%)或活动性肿瘤(5%)。
EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究证明,利伐沙班在主要复合终点方面(首次
发生复发性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需时间)非劣于依诺肝素/VKA [EINSTEIN
DVT HR(95% CI):0.68(0.44,1.04);EINSTEIN PE HR(95% CI):1.12(0.75,
1.68)]。在每项研究中,根据风险比的 95%置信区间上限低于 2.0 得出非劣性的结论。
表 11 显示 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究主要复合终点及其组成部分的总
体结果。
表 11:EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中的主要复合终点结果*——意向性治
疗人群
图 2 及图 3 为 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的两个治疗组中,自随机分
配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。EINSTEIN Extention 研究
EINSTEIN Extension 研究,为国际、双盲、优效性研究,在急性 DVT 和/或 PE 患
者完成了 6 至 14 个月的治疗后,利伐沙班(20 mg 每日一次,与食物同服)与安慰剂
比较,研究利伐沙班对 DVT 及 PE 复发风险的降低作用。基于随机分配前研究者的评
估,计划疗程为 6 或 12 个月。
共 1196 例患者被随机分配并持续接受研究治疗,利伐沙班及安慰剂治疗组的平均
疗程均为 190 天。平均年龄约为 58 岁。该人群中 58%为男性、78%为高加索人、8%
为亚洲人以及 2%为黑种人。两个治疗组中均有约 12%的患者合并使用阿司匹林抗栓
治疗。在 EINSTEIN Extension 研究中,约有 60%的患者有近端 DVT 指征事件而无 PE
事件,而 29%的患者有 PE 而无症状性 DVT 事件。约 59%的患者有特发性 DVT/PE。
其他危险因素包括既往 DVT/PE 病史(16%)、制动(14%)、已知的易栓症(8%)或
活动性肿瘤(5%)。
EINSTEIN Extension 研究证明,利伐沙班在主要复合终点方面(首次发生复发性
DVT 或非致死性或致死性 PE 所需时间)优于安慰剂 [HR(95% CI):0.18(0.09,0.39)]。
表 12 显示 EINSTEIN Extension 研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。
表 12:EINSTEIN Extension 研究中的主要复合终点结果*——意向性治疗人群* 对于主要疗效分析,按从随机分配至计划疗程(6 或 12 个月)结束时,所有确认的事件计算,
而不按实际治疗时间计算。
图 4 为两个治疗组自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。
图 4 各治疗组首次发生复发性 DVT 或非致死性或致死性 PE 的复合终点的时间
(意向性治疗人群)——EINSTEIN Extension 研究
a)接受治疗的安全性人群
.名义显著性
除了川期ROCKET AF研究之外,还进行了一项前响性、单组、上市后、非干预性开放性、队列研究(XANTUS)其中
心结局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。该研究在临床实践中纳入了6,785例非服膜性房颤患者,预防其卒中和非中枢
神经系统(CNS)体循环栓塞。在XANTUS研究中平均CHADS2和HAS-BLED评分均为2.0,而在ROCKET AF研究
中平均CHADS2和HAS BLED评分分别为3.5和2.8.大出血的发生率为2.1例每100患者年。据报告,致死性出血为0.2
例每100患者年,颅内出血为0.4例每100患者年。卒中或非CNS体循环栓塞的发生率为0.8例每100患者年。
上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。
接受心脏复律的非服膜性房颤成年患者
本品完成了一项国际多中心、前瑜性、随机.开放式、多中心、探索性研究(X-VERT研究),比利时、德国、丹麦、西班牙、芬兰、
法国、英国、希腊、意大利、荷兰、葡萄牙南非、加拿大美国、中国和新加坡的141个研究中心参加了该研究,受试对象
为1504名患有非瓣膜性心房颤动计划进行心脏复律治疗的患者(且为口服抗凝剂初治或接受过口服抗凝剂预治疗的患
者),受试者按2:1随机分组接受利伐沙班和剂量调整的VKA,研究期间对终点进行了育态评价,旨在评估两种药物对
心血管事件的预防作用。研究期间使用了TEE引导下的心脏复律(预治疗1-5天)或常规的心脏复律(预治疗至少3周)。
利伐沙班组(n=978)和VKA组(n=492)各有5名患者(占比分别为0.596和1.096)出现了主要有效性终点事件(卒中、
短暂性脑缺血发作非CNS的体循环栓塞、心肌梗塞(MI)和心血管死亡) (RR 0.50; 95% CI: 0.15-1.73;改良ITT人群)。
利伐沙班组(n=988)和VKA组(n=499)各有6名(0.696)和4名(0.89%)受试者出现了主要的安全性终点事件(大出血)
(RR=0.76; 95%C1 0.21-2.67;安全性人群)。该探索性研究显示,在心脏复律的治疗过程中,利伐沙班和VKA治疗组的
有效性及安全性相当。
儿童人群
欧洲医药评价署已批准延期提交下列研究结果,即利伐沙班用于一个或多个儿童亚群以治疗血栓栓寒的研究。欧洲医
药评价署也免除了提交用于所有儿童亚群以预防血栓栓塞的研究结果。关于儿科用药的信息参见[儿童用药
QT/QTC间期延长
在年龄50岁及以上的健康男性及女性中进行的-项全面的QT间期研究中,利伐沙班(15mg及45mg.单剂量)给药,
并未观察到QTc间期的延长。
药理毒理药理作用
利伐沙班是一种口服,具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其选择性地阻断Xa因子的活性位点,且不需要辅因子(例如
抗凝血酶I)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa),在凝血级联反应中发挥重要作用。
利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性,应用Neoplastin试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶
时间(aPTT)及HepTest肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。
毒理研究
遗传毒性:
利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:
大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日,未见雄性或離性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC),
该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎胎仔生殖毒性可见大鼠母体出 血及妊娠
免植入后妊娠丢失发生率升高,妊娠免经口给子利伐沙班> 10mg/kg,毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少,
胎仔体重减轻,相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg,胎仔
体重减轻相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性,大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg (约为入未结合药
物AUC的6倍),可见母体出血及母体及胎鼠死亡。
致癌性:
小鼠或大鼠经口给药2年,未见与药物相关的致癌性。在維性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物的AUC
分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及離性大鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物
的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。
储藏密封保存。