产品介绍本品用于治疗精神分裂症。
用法用量药片应整片吞服,不能掰开、咀嚼或碾碎。与进食与否无关。
成人:
治疗精神分裂症
剂量选择——本品一日一次,推荐夜间使用(睡前3-4小时服用)。推荐起始日剂量为300mg。可根据患者个体的疗效和耐受性在日剂量400mg~800mg之间进行剂量滴定。增加剂量最短时间间隔1天,每日剂量增加幅度不得超过300mg。
维持治疗——一项在精神分裂症成人患者中进行的维持治疗试验表明,在稳定使用剂量范围400mg~800mg/日治疗16周的患者中,有效推迟了疾病复发时间。定期对患者进行重新评估,以确定是否需要维持治疗,以及维持治疗所需的适宜剂量。
从富马酸喹硫平片改用本品:
目前使用富马酸喹硫平片治疗的患者可改用本品,每日一次,每日总剂量相同。可能需要根据患者的个体情况调整剂量。
停药后重新开始治疗:
尽管目前尚没有数据具体说明关于重新开始治疗的问题,对于本品停用1周以上且欲重新开始治疗的患者,建议遵循初始给药方案。如果本品停用时间不超过1周,可不必从初始剂量开始逐渐增加剂量,而是重新开始维持剂量。
老年患者:
与其他抗精神病药物一样,本品慎用于老年患者,尤其在开始用药时。老年患者的滴定速度和每日治疗剂量应低于年轻患者。与年轻患者相比,老年患者的喹硫平平均血浆清除率降低了30%~50%。老年患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性,可以将剂量逐日增加50mg,直至有效剂量。
儿童和青少年:
本品在中国未被批准用于治疗18岁以下的患者。
肾功能损伤:
肾功能损伤患者无需调整用药剂量。富马酸喹硫平缓释片在有肾功能损伤的患者中应用的临床经验有限。
肝功能损伤
喹硫平在肝脏中广泛代谢。肝功能损伤的患者的血药浓度可能会升高,可能需要对剂量进行调整。已知有肝功能损伤的患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性,可以将剂量逐日增加50mg,直至有效剂量。
禁忌对本品中任何成份过敏的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药本品用于人类妊娠时的疗效和安全性尚未肯定(对动物的生殖毒性资料见【药理毒理】)。因此,只有在获益大于潜在风险的情况下,本品才能用于妊娠患者。
在使用喹硫平治疗期间怀孕的一些患者,曾报告其新生儿出现戒断症状。
据发表的文献报道,喹硫平分泌至人乳汁中,但是分泌浓度不一致。因此,建议哺乳期妇女服用喹硫平期间应避免哺乳。
儿童用药本品在18岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。
老年用药详见【用法用量】。
药物相互作用1.由于喹硫平主要具有中枢神经系统作用,在与其它作用于中枢神经系统的药物或含酒精的饮料合用时应当谨慎。
2.喹硫平与可导致电解质失衡或QTc间期延长的药物合用时,应谨慎。
3.与锂盐制剂合用不会影响锂的药代动力学。
4.当与丙戊酸半钠联合用药,丙戊酸和喹硫平的药代动力学不会发生有临床意义的改变。(丙戊酸半钠是一稳定的配位化合物,含1:1摩尔比的丙戊酸钠和丙戊酸)。
5.合用抗精神病药物利培酮或氟哌啶醇不会显著改变本品喹硫平的药代动力学。但与硫利达嗪合用时会增加喹硫平的清除率。
6.喹硫平不会诱导与安替比林代谢有关的肝脏酶系统。但是,在一项多剂量临床试验中,评价了患者在卡马西平(一种已知的肝酶诱导剂)治疗前或治疗期间,服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用卡马西平显著增加喹硫平的清除率。这种增加使喹硫平的全身吸收水平(按药-时曲线下面积(AUC)计)比单独服用时降低了13%;而在部分患者可观察到更显著的效果,即出现较低的血浆浓度,因此对于每个患者应根据临床反应考虑使用更高剂量的本品。应注意的是,富马酸喹硫平片用于治疗精神分裂症时每日最大推荐剂量为750mg/天,用于治疗双相情感障碍的躁狂发作时每日最大推荐剂量为800mg/天,故仅在对个别患者认真评估了风险与获益之后方可考虑持续使用更高的剂量。
7.与另一种微粒体酶诱导剂苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果将喹硫平与苯妥英或其它肝酶诱导剂(如巴比妥类、利福平)合用,为保持抗精神病症状的效果,应增加剂量。如果停用苯妥英或卡马西平或其它肝酶诱导剂并换用一种非诱导剂(如丙戊酸钠)则本品的剂量需要减少。
8.在细胞色素酶P450(CYP450)中,介导喹硫平代谢的主要酶类为CYP3A4。与西咪替丁(一种已知的P450酶抑制剂)合用不会改变喹硫平的药代动力学。与抗抑郁药丙咪嗪(一种已知的CYP2D6抑制剂)或氟西汀(一种已知的CYP3A4和CYP2D6抑制剂)合用不会显著改变喹硫平的药代动力学。一项多剂量临床试验中,评估健康志愿者使用喹硫平与酮康唑联合治疗前和治疗期间的药代动力学,与酮康唑联合给药治疗使喹硫平的血浆达峰浓度(Cmax)和AUC平均值分别增加235%和522%,相应地口服清除率平均值降低84%。由于在临床应用中存在潜在的相似程度的相互作用,喹硫平的平均半衰期从2.6小时增加至6.8小时。但如果与CYP3A4的强抑制剂(如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素或蛋白酶抑制剂)合用需谨慎(见【药代动力学】)。
9.有报道指出使用喹硫平治疗的患者美沙酮和三环类抗抑郁药尿液酶免疫测定可呈假阳性。在对这些药物的阳性尿液药物筛选结果进行解释说明时应谨慎,应采用备择分析技术(例如,色谱方法)进行核实。
10.由于本品能够诱发低血压,它可能会增强某些抗高血压药物的降压效果。
11.本品可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的药效。
药理毒理药效学性质
作用机制:
喹硫平是一种非典型抗精神病药物。喹硫平及其人血浆活性代谢物去甲喹硫平作用于广泛的神经递质受体。喹硫平和去甲喹硫平与脑血清素(5HT2)和多巴胺D1和D2受体之间有亲和力,5HT2受体拮抗的选择性相对高于多巴胺D2受体,这是喹硫平的临床抗精神病特性,以及与典型的抗精神病药物相比锥体外系副作用(EPS)少的基础。喹硫平与去甲肾上腺素转运蛋白(NET)无亲和力,与血清素5HT1A受体的亲和力低,而去甲喹硫平对两种受体均具有高亲和力。去甲喹硫平NET抑制作用和在5HT1A位点的部分激动作用,使得喹硫平具有可能作为一种抗抑郁药的治疗疗效。喹硫平和去甲喹硫平与组胺和肾上腺素α1受体具有高亲和力,并且与肾上腺素α2受体有中度亲和力。喹硫平与毒蕈碱受体的亲和力低或无亲和力,而去甲喹硫平与多种毒蕈碱受体亚型有高亲和力。
非临床疗效
喹硫平对抗精神病药物活性测定如条件回避反射呈阳性结果。它还能阻断多巴胺拮抗剂的作用,无论是行为还是电生理学测试,并且可升高多巴胺代谢物浓度,这是D2受体阻断的神经化学指标。动物试验结果所预测的EPS发生的可能性显示:有效阻断多巴胺D2受体的喹硫平剂量只导致轻微的强直症;喹硫平选择性地减少中脑边缘系统A10多巴胺能神经元的放电而对与运动功能有关的黑质纹状体A9神经元作用较弱;对抗精神病药过敏的猴子,喹硫平只显示出轻微的导致肌张力障碍的作用。
N-脱烃基喹硫平代谢物对本品在人体的药理学作用强度尚未明确。
毒理试验
1.急性毒性
喹硫平的急性毒性低。给小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出现典型的抗精神病药物的效应,包括活动减少,上睑下垂,翻正反射丧失,流涎以及抽搐。
2.重复给药毒性
给大鼠、犬和猴子重复使用喹硫平,可见预期的抗精神病药物样中枢神经系统作用(如低剂量时镇静、高剂量时震颤、抽搐或虚弱)。
由喹硫平或其代谢产物对多巴胺D2受体的拮抗作用所致的高催乳素血症在不同种系的动物中各不相同,但在大鼠最突出,在12个月的连续试验中发现了由此产生的一系列效应,包括乳腺增生,垂体重量增加,子宫重量下降和雌性发育加快。
与肝酶诱导相一致的对肝脏的可逆性形态学和功能影响见之于小鼠、大鼠和猴子。
甲状腺细胞增生和相应的血浆甲状腺激素水平的变化可见之于大鼠和猴子。
几种组织,尤其是甲状腺的色素沉着并不伴发任何形态学或功能上的影响。
在犬上曾发生一过性心率增加,但不伴随对血压的影响。
在每日100mg/kg给犬服用6个月后发现有后三角性白内障,这与抑制了晶体胆固醇的生物合成相一致。在剂量达到每日225mg/kg给予猕猴或啮齿类动物均未发现白内障。在人类的临床试验监测中未发现有与药物有关的角膜浑浊。
所有的毒性试验中均未发现有中性粒细胞下降或粒细胞缺乏症。
3.致癌性
在大鼠试验(每日剂量0mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、250mg/kg)中发现,雌性大鼠各个剂量组乳腺癌的发生率有所增加,继之以长期的高催乳素血症。
在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250mg/kg和750mg/kg),甲状腺泡细胞良性腺瘤样变发病率增加。这与已知的啮齿类动物所特定的由于肝脏对甲状腺素的清除率增高结果相一致。
4.生殖毒性
与催乳素水平增高有关的效应(雄性的生殖能力有轻微的下降及假性妊娠,发情期延长,交尾前间期延长和受孕机率下降)可见于大鼠,但这与人类并没有直接相关的意义,因为不同种系之间生殖过程的激素控制是不同的。
喹硫平无致畸作用。
5.遗传毒性
遗传毒理试验显示,喹硫平无致突变及致断裂作用。
储藏30℃以下密封保存。