产品介绍奥氮平适用于治疗精神分裂症。
对奥氮平初次治疗有效的患者,巩固治疗可以有效维持临床症状改善。
奥氮平适用于治疗中到重度的躁狂发作。
对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者,奥氮平可以预防双相情感障碍的复发。
用法用量成人
精神分裂症:
奥氮平的推荐起始剂量是 10 mg/日,一日一次。
躁狂发作:
单独治疗的推荐起始剂量是 15 mg,联合治疗中 10 mg,一日一次。
预防双相情感障碍复发:
推荐起始剂量为 10 mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者,预防复发的维持治疗剂量同前。对于新发的躁狂发作、混合发作或抑郁发作,应继续奥氮平治疗(需要时剂量适当调整),同时根据临床指征联合辅助治疗情感症状。
精神分裂症、躁狂发作和预防双相情感障碍复发的治疗剂量可以根据个体临床情况在 5-20 mg/日的剂量范围内进行调整。建议仅在适当的临床再评估后方可在推荐起始剂量的基础上加量,且加药间隔不少于 24 小时。奥氮平给药不用考虑进食因素,食物不影响吸收。停药时应考虑逐渐减量。
奥氮平口崩片应放入口中,并在唾液中迅速分散,所以很容易吞咽。很难从口中吐掉完整的口崩片。因为口崩片易碎,所以应该在打开包装后马上服用。也可以将口崩片放入一杯水或其它适宜的饮料中(如橙汁、苹果汁、牛奶或咖啡),分散后立即服用。
奥氮平口崩片与奥氮平普通片生物等效,具有相似的吸收速度和程度。给药剂量和频率也与普通片相同。奥氮平口崩片可作为奥氮平普通片的替代品使用。
特殊人群
肾脏和/或肝脏功能损伤的患者
这类患者应考虑更低的起始剂量(5 mg)。中度肝功能不全(肝硬化,Child-Pugh 分级为 A 级或 B 级)的患者起始剂量为 5 mg,并应谨慎加量。
吸烟者
相对于吸烟者,非吸烟患者的起始剂量和剂量范围一般无须调整。吸烟会诱导奥氮平的代谢,推荐进行临床评价,需要时考虑增加奥氮平的剂量。
当有不止一个可能减缓代谢的因素存在时(女性、老年、非吸烟),应该考虑降低起始给药剂量。需要增加剂量时也应该保守。
如果需要采用 2.5 mg 作为增加剂量的梯度,应该使用奥氮平普通片。
禁忌奥氮平禁用于已知对该产品的任何成份过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
对妊娠期妇女还没有足够的对照试验研究。已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者,要通知医生。由于经验有限,只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。
在怀孕期的后 3 个月使用抗精神病药物(包括奥氮平)的母亲,新生儿有出现不同程度及持续时间的不良反应(包括锥体外系症状和/或停药反应)的风险,已有激越、肌张力增高、肌张力减退、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂食障碍的报告。因此,新生儿应密切监护。
哺乳
在一项健康妇女的哺乳研究中,奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿药物暴露量(mg/kg)估计是母体奥氮平剂量(mg/kg)的 1.8%。如果患者服用奥氮平,应该建议她们不要哺乳婴儿。
生育能力
对生育能力的影响尚不清楚。
儿童用药因为缺乏安全性和有效性的数据,奥氮平不推荐用于儿童和未满18岁的青少年患者。一项青少年患者的短期研究曾经报道奥氮平能引起相对于成人更多的体重增加、脂质和催乳素改变。
老年用药通常不会使用较低的起始剂量(5mg/日),但对65岁以上的老年人,若有临床指征,应考虑使用较低的起始剂量。
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用的研究。
影响奥氮平的潜在相互作用
因为奥氮平通过CYP1A2进行代谢,那些能特异性诱导或抑制这种同工酶的物质可能影响奥氮平的药代动力学。
CYP1A2的诱导作用
奥氮平的代谢可被吸烟和卡马西平诱导,导致奥氮平血药浓度降低。仅观察到奥氮平清除率有轻到中度增加。对临床结局的影响相对有限,但仍推荐进行临床监测,必要时可以考虑增加奥氮平的剂量。
CYP1A2的抑制作用
氟伏沙明是一种特异性CYP1A2抑制剂,可以显著抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%,在男性吸烟者中平均增加77%。AUC分别平均增加52%和108%。因此对于正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2抑制剂(例如:环丙沙星)的患者,应考虑降低奥氮平的起始剂量。而对开始使用CYP1A2抑制剂的患者,奥氮平的用量也应适当减少。
降低的生物利用度
活性碳可降低口服奥氮平生物利用度的50%-60%,因此应在奥氮平用药前或用药后至少2小时使用。
尚未发现氟西汀(一种CYP2D6抑制剂)、单次剂量的抗酸剂(铝、镁)或西咪替丁对奥氮平的药代动力学有显著影响。
奥氮平对其他药物的潜在影响
奥氮平可直接和间接拮抗多巴胺受体激动剂。
在体外,奥氮平不会抑制主要的CYP450同工酶(如:1A2,2D6,2C9,2C19,3A4)。一项体内研究没有发现奥氮平抑制三环类抗抑郁药(代表大部分的CYP2D6路径)、华法林(CYP2C9)、胆茶碱(CYP1A2)或安定(CYP3A4和2C19),如该研究所证实,没有预期的特殊相互作用。
当与锂盐或二环己丙醇联合用药时,奥氮平未显示出药物间相互作用。
丙戊酸盐血浆水平的治疗监测显示,当采用奥氮平联合治疗后,丙戊酸盐的剂量无需进行调整。
一般中枢神经系统活动
当患者饮用酒精或接受能引起中枢神经系统抑制的药物时,应当谨慎。
对帕金森和痴呆患者,不推荐奥氮平与抗帕金森药物的合用。
QTc间期
奥氮平与已知能增加QTc间期的药物合用时,应当谨慎。
临床试验精神分裂症
成人
在符合DSM-III-R诊断标准的精神分裂症住院病人中进行的两项短期(为期6周)的对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效。其中一项研究设计了氟哌啶醇单药治疗组作为阳性对照,但该试验并未对这两种药物在具有临床意义的整个剂量范围进行比较。
这些研究采用了一些工具来评价精神病性症状,其中《简明精神病评定量表》(BPRS)是一个由多个条目构成的常用精神科评定量表,通常用于评价药物治疗精神分裂症的疗效。BPRS的精神病性症状(言行紊乱、幻觉、多疑、思维怪异)被认为是评价精神分裂症患者精神病性阳性症状的非常有用的工具。第二个经典的评价量表,即《临床总体印象量表》(CGI),由对精神分裂症表现非常熟悉的评定者对患者总体临床印象的评定。此外,还采纳了两项最新开发的量表;其中包括由30个条目组成的《阳性和阴性症状量表》(PANSS),量表包括BPRS的18个条目,以及《阴性症状评定量表》(SANS)。下述临床试验重点总结了以下指标:PANSS总分和/或BPRS总分;BPRS精神病性症状簇;PANSS阴性症状分量表或SANS;CGI严重度。试验结果如下:
(1)在一项为期6周的安慰剂对照临床试验(n=149)中,设定了两个固定的奥氮平剂量组,即1mg/日和10mg/日(每日一次),奥氮平10mg/日(而不是1mg/日)在PANSS总评分(以及从中算出的BPRS总分)、BPRS精神病症状簇、PANSS阴性症状评分和CGI严重度方面优于安慰剂。
(2)一项为期6周的安慰剂对照临床试验(n=253)中设定了三个固定剂量的奥氮平组(5±2.5mg/日、10±2.5mg/日和15±2.5mg/日),每日给药一次,奥氮平两个最高剂量组(实际平均剂量分别为12mg/日和16mg/日)在BPRS总评分、BPRS精神病性症状簇和CGI严重度方面优于安慰剂组;奥氮平最高剂量组SANS评分优于安慰剂组。高剂量组与中剂量组比较未发现明确的优势。
(3)在一项长期临床试验中,选择符合DSM-IV精神分裂症标准,采用固定剂量的奥氮平开放治疗至少8周的成年门诊患者(n=326),随机分配到继续服用当前剂量的奥氮平治疗组(剂量范围10-20mg/日)或安慰剂组。计划随访12个月,观察患者复发情况,复发定义为BPRS阳性症状增加或入院。然而,试验结果符合提前终止该试验的标准,因为安慰剂组与奥氮平组相比,复发率过高。对于复发时间这个主要指标而言,奥氮平优于安慰剂。因此,对于服用奥氮平大约8周病情稳定且随访期长达8个月的患者,在维持疗效方面奥氮平比安慰剂更加有效。
对该结果进行亚组(种族和性别)分析,未发现有效性上的任何差异。
青少年
在一项为期6周的双盲、安慰剂对照、随机试验中确立了口服奥氮平用于青少年(13-17岁)精神分裂症患者的急性治疗的有效性,试验受试者为符合DSM-IV-TR诊断标准,且使用Kiddie学龄儿童情感障碍和精神分裂症问卷现状和终生版(K-SADS-PL)证实的住院和门诊精神分裂症患者(n=107)。
此试验中用于评估精神病性症状和体征的主要评定工具为固定版儿童简明精神病评定量表(BPRS-C)总评分。
在这项灵活剂量试验中,使用奥氮平2.5-20mg/天(平均模态剂量为12.5mg/天,平均剂量为11.1mg/天)治疗诊断为精神分裂症的青少年比安慰剂更有效,支持性证据为奥氮平治疗组患者的BPRS-C总评分下降平均值大于安慰剂组,且差异具有统计学意义。
尽管无证据可回答接受奥氮平治疗的青少年患者应维持治疗多久,但可以利用成人数据以及成人患者与青少年患者的奥氮平药代动力学参数比较推断维持治疗的有效性。一般建议有应答的患者在急性应答期后可以维持治疗,但在维持治疗时需使用最低剂量。应定期对患者进行重新评估,以确定是否需要维持治疗。
双相情感障碍
单药治疗——两项短期(3周,4周)安慰剂对照临床试验确定了口服奥氮平对急性躁狂发作或混合发作的治疗作用。受试者是符合DSM-IV诊断标准的躁狂发作或混合发作的双相I型情感障碍患者。这些受试者包含了伴有或不伴有精神病性特征,以及伴有或不伴有快速循环病程的患者。
在这些临床试验中,用于评价躁狂症状的主要工具是Young躁狂量表(Y-MRS)。该表有11个条目,通常用于评价躁狂症状(易激惹、破环/攻击行为、睡眠、心境高涨、滔滔不绝、活动增加、性欲增加、语言/思维障碍、思维内容、外表和自知力)的程度,范围从0(无躁狂特征)到60(最大评分)。这些临床试验的主要疗效指标是Y-MRS总分相对于基线的变化。试验结果如下:
(1)在一项为期3周安慰剂对照临床试验(n=67)中,奥氮平剂量范围为5-20mg/日,每日一次,初始剂量10mg/日,在Y-MRS总分减分上,奥氮平优于安慰剂。在另外一项同时进行且设计相同的临床试验中,奥氮平显示出类似的疗效差异,但是可能由于样本量和研究单位的变异性,在Y-MRS总分减分上奥氮平没有表现出优于安慰剂。
(2)一项为期4周的安慰剂对照临床试验(n=115)中,奥氮平剂量范围为5-20mg/日,每日一次,初始剂量15mg/日,在Y-MRS总分减分上奥氮平优于安慰剂。
(3)在另一项临床试验中,361名病人符合DSM-IV中双相情感障碍躁狂发作或混合发作的诊断标准。且在最初大约为期2周的奥氮平平均5-20mg/日开放治疗有效。这些病人随机分组继续给予相同剂量的奥氮平(n=225)或安慰剂(n=136),观察复发情况。在双盲治疗期间,奥氮平组大约50%患者到59天时终止试验,而安慰剂组到23天时有50%患者中止试验。在开放试验期间,把Y-MRS总分降低到≤12和HAM-D21评分降低到≤8定义为有效。双盲试验期间,把Y-MRS总分或HAM-D21总分升高到≥15,或者因躁狂或抑郁发作住院,定义为复发。随机试验期间,继续接受奥氮平治疗的患者复发时间显著延长。
联合锂剂或丙戊酸钠——两项对照临床试验确定了口服奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合用药对急性躁狂性发作患者的治疗作用,这些患者符合双相I型情感障碍躁狂发作或混合发作的DSM-IV标准。患者伴有或不伴有精神病性症状,且伴有或不伴有快速循环病程。试验结果如下:
(1)在一项为期6周的安慰剂对照联合试验中,175名经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)的门诊患者,随机加用奥氮平或安慰剂,与原先使用的药物进行联合治疗。在Y-MRS总分减分上,奥氮平(剂量范围5-20mg/日,每日一次初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L-1.2mEq/L或50mg/mL-125mg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
(2)在第二项为期6周的安慰剂对照联合试验中,169名经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS≥16)的门诊患者。随机加用奥氮平或安慰剂,与原先使用的药物进行联合治疗。在Y-MRS总分减分上,奥氮平(剂量范围5-20mg/日,每日一次初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L-1.2mEq/L或50mg/mL-125mg/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
青少年
急性单药治疗——在一项为期3周的双盲、安慰剂对照、随机试验中确立了口服奥氮平用于治疗青少年(13-17岁)急性狂躁发作或混合型发作的有效性,试验受试者为根据DSM-IV-TR,符合与双相I型情感障碍(有或无精神病特征)相关的狂躁型或混合型发作诊断标准(n=161)。采用K-SADS-PL确认了诊断。
此试验中用于评估狂躁症状的主要评定工具为青少年结构性杨氏狂躁评定量表(Y-MRS)总评分。
在这项灵活剂量试验中,奥氮平2.5-20mg/天(平均模态剂量为10.7mg/天,平均剂量为8.9mg/天)用于治疗患有与双相I型情感障碍相关的狂躁型或混合型发作的青少年时比安慰剂更有效,支持性证据为奥氮平治疗组患者的Y-MRS总评分下降平均值大于安慰剂组,且差异具有统计学意义。
尽管无证据可回答接受奥氮平治疗的青少年患者应维持治疗多久,但可以利用成人数据以及成人患者与青少年患者的奥氮平药代动力学参数比较推断维持治疗的有效性。一般建议有应答的患者在急性应答期后可以维持治疗,但在维持治疗时需使用最低剂量。应定期对患者进行重新评估,以确定是否需要维持治疗。
药理毒理药理作用
奥氮平与其它治疗精神分裂症的药物一样,作用机制尚不清楚。奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奥氮平治疗与I型双相情感障碍有关的急性躁狂发作或混合发作的机理尚不清楚。
奥氮平与以下受体有高亲和力:5羟色胺2A/2C(5HT2A/2C),5羟色胺6(5HT6)(Ki分别为4,11,5nM),多巴胺D1-4(Ki为11-31nM),组胺H1(Ki为7nM),肾上腺素α1受体(Ki为19nM)。奥氮平与5羟色胺3(5HT3)(Ki为57nM)、毒蕈碱M1-5(Ki分别为73、96、132、32、48nM)有中等亲和力。奥氮平与GABAA、BZD、β肾上腺素受体有弱亲和力(Ki>10μM)。除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外,奥氮平对其他类似受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能的作用可能是由其拮抗毒蕈碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其抗肾上腺素能α1受体的作用引起的。
毒理研究
一般毒理:单次给药毒性试验中,啮齿动物经口给药的中毒症状表现为强效精神抑制剂的作用特征:活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增长降低,致死剂量中位数约为210mg/kg(小鼠)和175mg/kg(大鼠)。犬单次给药的耐受剂量可达100mg/kg,临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴单次给药剂量达100mg/kg时,可出现虚脱,更高剂量会导致猴出现半昏迷状态。
重复给药毒性试验中,主要的血液学改变包括个别犬在给药剂量为10mg/kg(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的17倍)时,出现可逆性外周血细胞减少,小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞剂量相关性减少。犬给药剂量为10mg/kg,在给药1-10月后,出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药3个月,剂量为10mg/kg(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的2倍),淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性的减少。大鼠连续给药3个月,剂量为22.5mg/kg(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的11倍),或16mg/kg(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的8倍)给药6或12个月,出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中,未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多,提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因(非髓性的)。
遗传毒性:奥氮平Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验结果均为阴性。
生殖毒性:在大鼠生育力和生殖行为试验中,在给予22.4mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的11倍)的剂量时,雄性动物交配能力(不是生育力)受损;在3mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的1.5倍)的剂量下雌性动物生育力降低。雄性动物交配能力在停止给药后可恢复。在剂量为5mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的2.5倍)时,雌性大鼠交配前周期延长,交配指数减少。在给予1.1mg/kg天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0.6倍)剂量时,大鼠间情期延长和动情期延迟,提示奥氮平可能使排卵延迟。
在致畸敏感期毒性试验中,大鼠剂量达18mg/kg/天,兔剂量达30mg/kg/天(以体表面积计,分别相当于人最大推荐日剂量的9和30倍)时,未观察到致畸作用。在大鼠致畸敏感期试验中,剂量为18mg/kg/天时观察到胎仔早期吸收和死亡数增加;剂量为10mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的5倍)时,妊娠期延长。在兔致畸敏感期试验中,母体毒性剂量为30mg/kg/天时发生胎仔毒性(如吸收胎增加和胎仔体重降低)。
奥氮平可通过胎盘转运进入胎仔体内。
致癌性:在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌试验。在两个小鼠78周的试验中,奥氮平剂量分别为3、10、30/20mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0.8-5倍)和0.25、2、8mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0.06-2倍)。大鼠试验为2年,雄性大鼠剂量为0.25、1、2.5、4mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0.13-2倍),雌性大鼠剂量为0.25、1、4、8mg/kg/天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0.13-4倍)。在小鼠的一项试验中,雌鼠在给予8mg/kg/天的剂量下,肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一项试验中,雌鼠在10、30/20mg/kg/天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加,但在30/20mg/kg/天组,雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在≥2mg/kg/天,雌性大鼠≥4mg/kg/天时,乳腺瘤和腺瘤发生率明显增加。研究提示,精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素水平。在奥氮平致癌试验中,未测定血清催乳素的水平,但在亚慢性毒性试验中,采用了与致癌试验相同的剂量,奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期给予精神抑制类药后乳腺癌发生率增加,认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。
储藏遮光,15~30℃密封保存。