产品介绍阿贝西利片(唯择)用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌:(1)与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。(2)与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。
用法用量阿贝西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监测。剂量:阿贝西利联合内分泌治疗:阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为150mg每日2次。有关内分泌治疗药物的推荐剂量,请参见该药物的说明书。接受阿贝西利联合氟维司群治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。只要患者仍在阿贝西利治疗中临床获益,就应持续接受阿贝西利治疗,或者持续使用直至发生无法接受的毒性。如果患者呕吐或漏服一次阿贝西利,应告知患者在计划的下一次服药时间继续服药;而不应补服。
禁忌对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄女性/女性避孕措施
育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少 3 周内使用高效的避孕方法(例如双
重屏障避孕法)(参见【药物相互作用】)。
妊娠
尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性(参见
【药理毒理】)。不建议在妊娠期间使用阿贝西利,也不建议未采取避孕措施的育龄
女性使用阿贝西利。
哺乳
尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风
险。接受阿贝西利治疗的患者不应哺乳。
儿童用药尚未确定儿童和 18 岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关
数据。
老年用药在monarchE研究中,接受阿贝西利治疗的2791名患者中,15%为65岁或以上,2.7%
为75岁或以上。
在MONARCH 1、MONARCH 2和MONARCH 3研究中接受阿贝西利治疗的900
名患者中,38%为65岁或以上,10%为75岁或以上。研究MONARCH 1、2和3中≥ 65
岁患者中最常见的3或4级不良反应(≥5%)为中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶
心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患者之间,没
有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。
无须根据年龄调整剂量(参见【药代动力学】)。
药物相互作用其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响
阿贝西利主要由 CYP3A4 代谢。
CYP3A4 抑制剂
合并使用阿贝西利和 CYP3A4 抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/或
转移性癌症患者中,合并使用 CYP3A4 抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露升
高 3.4 倍,并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的联合游离血浆暴露升高
2.5 倍。
应避免合并使用强效 CYP3A4 抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用强效
CYP3A4 抑制剂,则应降低阿贝西利的剂量(参见【用法用量】),并密切监测毒性。
强效 CYP3A4 抑制剂包括但不限于:克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托
那韦、泊沙康唑或伏立康唑。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。
接受中效或低效 CYP3A4 抑制剂治疗的患者无须调整剂量,但应密切监测毒性
体征。
CYP3A4 诱导剂
合并使用阿贝西利和强效 CYP3A4 诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达
95%,并降低按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露(基于 AUC0-
∞)达 77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险,应避免合并使用强效 CYP3A4 诱
导剂(包括但不限于:卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草)。
阿贝西利对其他药物的药代动力学的影响
属于转运蛋白底物的药物
阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白 2
(OCT2)、多药及毒素外排转运蛋白(MATE1)和 MATE2-K。阿贝西利可能会与
这些转运蛋白的临床相关底物(例如多非利特或肌酐)发生体内相互作用(参见【不
良反应】)。在一项评价二甲双胍(OCT2、MATE1 和 MATE2 底物)与 400mg 阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中,观察到二甲双胍的血浆暴露发生小幅
但不具有临床意义的升高(37%)。这是由于肾脏分泌减少,而肾小球滤过未受影响。
在健康受试者中,阿贝西利与 P-糖蛋白(P-gp)底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌
丁胺的血浆暴露升高 9%(基于 AUC0-∞)和 35%(基于 Cmax)。这一情况不被认为
具有临床相关性。但是,基于在体外观察到阿贝西利可抑制 P-gp 和乳腺癌耐药蛋白
(BCRP),阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物(例如地高辛或达
比加群酯)可能会发生体内相互作用。
一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中,阿贝西利与阿那曲唑、氟维司群、依西
美坦、来曲唑或他莫昔芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。
目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性。
临床试验早期乳腺癌
随机 III 期研究 monarchE:阿贝西利联合内分泌治疗作为 HR 阳性、HER2 阴性、
淋巴结阳性,高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗。
在 monarchE 研究中评价了阿贝西利联合辅助内分泌治疗的有效性和安全性;
monarchE 研究是一项在 HR 阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性,高复发风险早期乳腺
癌患者(包括女性和男性)中开展的随机、开放标签的 3 期研究。按临床和病理特征
对“高复发风险”定义如下:≥4 个 pALN(阳性腋窝淋巴结),或 1~3 个 pALN 并至
少符合以下标准之一:肿瘤大小≥5cm、组织学分级 3 级或 Ki-67≥20%。患者已完
成了局部根治性治疗(伴或不伴新辅助化疗或辅助化疗)。
共 5637 名患者按 1:1 的比例随机分组接受 2 年的阿贝西利 150mg 每日 2 次联
合医生所选的标准内分泌治疗或者仅接受标准内分泌治疗。两治疗组的患者继续接
受辅助内分泌治疗直至长达 5~10 年。当具备临床指征时,对绝经前期和围绝经期的
女性和男性给予促性腺激素释放激素激动剂。参与随机的人群包括队列 1:5120 名
(91%)具有临床和病理高复发风险特征(≥4 个 pALN ,或 1~3 个 pALN 并至少
符合以下标准之一:肿瘤大小≥5cm、组织学分级 3 级)而入组的患者;队列 2:517
名(9%)基于 1~3 个 pALN 和 Ki-67 高表达(≥20%)而入组的患者。队列 1 中 Ki-
67≥20%的患者定义为队列 1 Ki-67 高表达人群。
两治疗组之间患者的人口统计学特征及基线肿瘤特征分布平衡。研究共入组
5637 名患者,入组患者的中位年龄大约为 51 岁(范围为 22-89 岁),15%的患者为
65 岁或以上;99%的患者为女性;71%的患者为白种人,24%的患者为亚洲人,还有
5%为其他人种。44%的患者处于绝经前期或围绝经期。60%的患者有 4 个或 4 个以
上淋巴结阳性,38%的患者肿瘤为组织学 3 级,22%的患者术后病理报告肿瘤大小≥
5cm。在队列 1 Ki-67 高表达的 2003 名患者中,患者中位年龄 51 岁(范围为 22-88
岁),99%的患者为女性,68%的患者为白人,25%的患者为亚洲人。46%的患者为
绝经前。大多数患者(99%)为雌激素受体阳性且 84%的患者为孕激素受体阳性。57%
的患者有 4 个或 4 个以上淋巴结阳性,这其中 20%的患者具有≥10 个淋巴结阳性,
58%的患者肿瘤为组织学 3 级,19%的患者术后病理报告肿瘤大小≥5cm。
该研究主要终点为无浸润性疾病生存期(IDFS),定义为从随机入组直至首次
发生以下结局的时间:浸润性乳腺癌同侧复发、浸润性乳腺癌局部复发、远处复发、
对侧浸润性乳腺癌、第二原发性非乳腺浸润性癌症或归因于任何原因的死亡。
在队列 1 Ki-67≥20%的人群(N=2003),阿贝西利联合内分泌治疗显著提高患
者 IDFS,3 年 IDFS 率在联合治疗组和单用内分泌治疗组分别为 86.1%和 79%(表
9),3 年绝对获益 7.1%。IDFS Kaplan-Meier 图参见图 1。阿贝西利联合内分泌治疗
显著提高患者无远处复发生存期(DRFS),3 年 DRFS 率在联合治疗组和单用内分
泌治疗组分别为 87.8%和 82.6%,3 年绝对获益 5.2%。OS 数据尚不成熟。
局部晚期或转移性乳腺癌
随机 III 期研究 MONARCH 3:阿贝西利联合芳香化酶抑制剂作为 HR 阳性、
HER2 阴性的绝经后晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗
在 MONARCH 3 研究中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(阿那曲唑或来曲
唑)的有效性和安全性;MONARCH 3 研究是一项在患有 HR 阳性、HER2 阴性的局
部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。患者既往
未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受
阿贝西利 150mg 每日 2 次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日 1 次治疗或
者安慰剂联合相同方案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。主要终点为研究者根据
RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期(PFS);关键次要有效性终点包括客观
缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。
共 493 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组,入组患者的中位年龄为 63 岁(范
围 32-88 岁)。大约 39%的患者曾接受(新)辅助化疗,44%的患者曾接受(新)辅
助内分泌治疗。既往曾接受(新)辅助内分泌治疗的患者必须在研究随机分组前至少12 个月前完成该治疗。大多数患者(96%)在基线时存在转移性疾病。大约 22%的
患者仅有骨转移,53%的患者存在内脏转移。
该研究达到了改善 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 10 和图 2 中。
阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(AI)组的无进展生存期(PFS)显著延长(风险
比[HR]为 0.540[95% CI:0.418,0.698]);阿贝西利联合 AI 组的中位 PFS 为 28.18
个月,安慰剂联合 AI 组的中位 PFS 为 14.76 个月。这些结果显示阿贝西利联合芳香
化酶抑制剂治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低,降低幅度为
46%。
在最终 PFS 分析时总生存期尚不成熟(两个治疗组中共观察到 93 项事件)。HR
为 1.057(95% CI:0.683,1.633),p=0.8017。
一系列预先设定的 PFS 亚组分析显示,不同患者亚组中的结果一致,包括年龄
(<65 岁或≥65 岁)、疾病部位、疾病状态(首诊转移、复发转移、局部复发)、
是否存在可测量疾病、孕激素受体状态和基线 ECOG 体能状态。在以下患者人群中
观察到疾病进展或死亡的风险降低:存在内脏转移的患者(HR 为 0.567 [95% CI:
0.407,0.789]),中位 PFS 为 21.6 个月比 14.0 个月;仅骨转移的患者(HR 0.565,
[95% CI:0.306,1.044]);以及存在可测量疾病的患者(HR 0.517,[95% CI:0.392,
0.681])。
随机 III 期研究 MONARCH 2:阿贝西利联合氟维司群作为既往曾接受内分泌治
疗后出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗
在 MONARCH 2 研究中评价了阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性;
MONARCH 2 研究是一项在 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中
开展的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西
利 150mg 每日 2 次联合氟维司群 500mg 每月 1 次治疗,并在首次给药后 2 周给予额
外的 500mg 剂量,或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为研究者根据
RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期(PFS);关键次要有效性终点包括客观
缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。
共 669 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组,入组患者的中位年龄为 60 岁(范
围 32-91 岁)。在每个治疗组中,大多数患者为白人,且既往未接受化疗治疗转移性
疾病。17%处于绝经前/围绝经期的患者正在使用 GnRH 激动剂进行卵巢抑制。大约
56%的患者存在内脏转移。大约 25%的患者存在原发内分泌治疗耐药(在接受辅助内
分泌治疗的前 2 年内出现疾病进展,或者在接受一线内分泌治疗来治疗转移性乳腺
癌的前 6 个月内发生疾病进展),大多数患者发生继发性内分泌治疗耐药。59%的患
者最近一次内分泌治疗为(新)辅助治疗,38%的患者最近一次内分泌治疗为针对转
移性疾病的治疗。
该研究达到了改善 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 11 和图 3 中。
阿贝西利联合氟维司群组的中位 PFS 显著延长(HR 为 0.553 [95% CI:0.449,
0.681]);中位 PFS 为 16.4 个月,安慰剂联合氟维司群组的中位 PFS 为 9.3 个月。
这些结果显示阿贝西利联合氟维司群治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床
意义的降低,降低幅度为 44.7%,且中位 PFS 延长 7.2 个月。阿贝西利联合氟维司群
治疗延长了无进展生存期,且对健康相关生活质量无具有临床意义或显著的不利影
响。一系列预先设定的 PFS 亚组分析显示,不同患者亚组中的结果一致,包括年龄
(<65 岁或≥65 岁)、种族、地理区域、疾病部位、内分泌治疗耐药情况、是否存
在可测量疾病、孕激素受体状态和绝经状态。在以下患者人群中观察到疾病进展或死
亡的风险降低:存在内脏转移的患者(HR 为 0.481[95% CI:0.369,0.627]),中位
PFS 为 14.7 个月比 6.5 个月;仅骨转移的患者(HR 为 0.543[95% CI:0.355,0.833]);
以及存在可测量疾病的患者(HR 为 0.523[95% CI:0.412,0.644])。在绝经前/围绝
经期患者中,HR 为 0.415(95% CI:0.246,0.698);在孕激素受体阴性的患者中,
HR 为 0.509(95% CI:0.325,0.797)。
在既往未接受内分泌治疗的局部晚期或转移性疾病患者亚组中,PFS 获得了一
致获益。
ITT 人群总生存期(OS)分析显示了接受阿贝西利联合氟维司群的患者比安慰
剂联合氟维司群获得具有显著统计学意义的改善。总生存期结果总结于表 12 和图 4
中。随机 III 期研究 MONARCH plus:阿贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联
合氟维司群作为 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗
MONARCH plus 研究是一项随机化、双盲、安慰剂对照的 3 期研究,在以中国
患者为主的 HR 阳性、HER2 阴性的局部复发或转移性乳腺癌绝经后人群中评价了阿
贝西利联合芳香化酶抑制剂以及阿贝西利联合氟维司群的有效性和安全性。研究由
两个患者队列组成:队列 A 为初始内分泌治疗患者且既往未接受过针对局部晚期或
转移性疾病的全身性治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受阿贝西利 150mg 每日 2
次联合推荐剂量的非甾体类芳香化酶抑制剂每日 1 次治疗,或者安慰剂联合相同方
案非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。队列 B 为既往接受内分泌治疗后进展的患者且既
往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的化学治疗。患者按 2:1 的比例随机分至接受
阿贝西利 150mg 每日 2 次联合氟维司群 500mg 每月 1 次治疗,并在首次给药后 2 周给予额外的 500mg 剂量,或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为队列
A 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期(PFS);关键次要有效
性终点为队列 B 中研究者根据 RECIST 第 1.1 版标准评估的无进展生存期(PFS);
其他次要有效性终点包括客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。
队列 A:
共 306 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组,入组患者的中位年龄为 54 岁(范
围 27-83 岁)。80.4%的患者来自中国。41.8%的患者完成辅助内分泌治疗后无疾病间
期(DFI)>12 个月复发,而 18.0%的患者完成辅助内分泌治疗后≤12 个月复发。
39.2%的患者既往未接受(新)辅助内分泌治疗。94.8%的患者在基线时存在转移性
疾病。大多数患者(74.2%)为复发转移性疾病。60.5%的患者在基线存在内脏转移。
大多数患者(84.6%)存在可测量疾病。37.3%的患者在基线时有≥3 个受累转移部位;
最常见的转移器官为骨骼(61.1%的患者)、淋巴结(48.4%的患者)和肺(43.8%的
患者)。
该研究达到了改善队列 A 的 PFS 的主要终点。主要有效性结果总结于表 13 和
图 5 中。阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(AI)组的无进展生存期(PFS)显著延长(风险
比[HR]为 0.499[95% CI:0.346,0.719]);阿贝西利联合 AI 组的中位 PFS 未达到,
安慰剂联合 AI 组的中位 PFS 为 14.73 个月。这些结果显示阿贝西利联合芳香化酶抑
制剂治疗的患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低,降低幅度为 50.1%。
阿贝西利联合 AI 在预设亚组表现出总体一致的疗效。
队列 B:
共 157 例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组,入组患者的中位年龄为 60 岁(范
围 30-80 岁)。85.4%的患者来自中国。60.5%的患者在基线存在内脏转移。所有患
者均出现内分泌治疗耐药,其中 65.0%的患者出现继发性耐药,剩余患者(35.0%)
报告原发性耐药。大多数患者(75.2%)存在可测量疾病。26.1%的患者在基线存在
≥3 个受累转移性部位;最常见的转移器官为骨骼(61.8%的患者)、肝脏(34.4%的
患者)、肺部和淋巴结(均为 30.6%的患者)。该研究达到了改善队列 B 的 PFS 的关键次要终点。主要有效性结果总结于表
14 和图 6 中。阿贝西利联合氟维司群组的中位 PFS 显著延长(HR 为 0.376[95% CI:0.240,
0.588]);中位 PFS 为 11.47 个月,安慰剂联合氟维司群组的中位 PFS 为 5.59 个
月。这些结果显示阿贝西利联合氟维司群治疗的患者的疾病进展或死亡风险发生具
有临床意义的降低,降低幅度为 62.4%。阿贝西利联合氟维司群在预设的亚组中显
示出一致的疗效。
药理毒理药理作用
阿贝西利是一种周期蛋白依赖性激酶 4 和 6(CDK4 和 CDK6)的抑制剂。该激
酶通过与 D-周期蛋白结合被激活。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞系中,周
期蛋白 D1 和 CDK4/6 可促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化,细胞周期进展和细
胞增殖。在体外,阿贝西利持续作用可抑制 Rb 磷酸化并阻止细胞周期从 G1 期进入
S 期,导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植瘤模型中,阿贝西利每日持续单独给
药或与抗雌激素药物联合给药可使肿瘤缩小。
毒理研究
遗传毒性
阿贝西利及其在人体的活性代谢产物 M2 和 M20 的细菌回复突变(Ames)试
验、中国仓鼠卵巢细胞或人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验以及大鼠体内骨髓
微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠经口给予阿贝西利 10mg/kg/
天(根据 AUC 计算,约为人体 150mg BID 剂量下暴露量的 3 倍),未见对生育力的
影响。雌性大鼠经口给予阿贝西利 1、4、20mg/kg/天,20mg/kg/天剂量下母体摄食量
及体重减少,未见对生育力及生殖参数的影响,母体未见不良反应剂量(NOAEL)
为 4mg/kg/天,生育力与早期胚胎发育的 NOAEL 为 20mg/kg/天(根据 AUC 计算,
约为人体暴露量的 4.5 倍)。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿贝西利,剂
量达 15mg/kg/天,给药剂量≥4mg/kg/天时,可导致胎仔体重下降,心血管、骨骼畸
形和变异的发生率升高,包括无名动脉和主动脉弓缺失,锁骨下动脉异位,胸骨未骨
化,胸椎两裂骨化,肋骨发育不全或呈结节状。大鼠在 4mg/kg/天剂量下的母体系统
暴露量(AUC)大致相当于人体推荐剂量的暴露量。
致癌性
致癌性试验中,雄性(至少 94 周)和雌性(至少 99 周)大鼠经口给予阿贝西利
0.3、1 或 3mg/kg/天,在≤1mg/kg/天的雄性大鼠和≤3mg/kg/天的雌性大鼠中(根据
AUC 计算,分别约为人体暴露量的<1.0 倍、1.3 倍)未见致癌性。雄性大鼠在 3mg/kg/
天剂量下可见睾丸间质(Leydig)细胞腺瘤发生率升高,并伴有间质细胞增生。该结
果与人体的相关性尚不明确。
储藏30℃以下,密封保存。