产品介绍非上皮样恶性胸膜间皮瘤。
用法用量推荐剂量
本品需在有治疗癌症经验的医师的指导下给药。本品与纳武利尤单抗联合治疗
恶性胸膜间皮瘤
本品的推荐剂量为1mg/kg,每6周1次,静脉输注30分钟,联合360mg纳武利尤单抗,每3周1次,或联合3mg/kg纳武利尤单抗,每2周1次,静脉输注30分钟,直至出 现疾病进展或产生不可接受的毒性,或至 24 个月的患者没有疾病进展。
表 1:伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间
己观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。对于临床稳定且有疾病进展初步证据的患者,建议继续使用本品联合纳武利尤单抗治疗,直至证实疾病进展。
应在基线时和每剂本品给药之前评估肝功能检查(LFT)和甲状腺功能检查。此外,在用本品治疗期间,必须评估免疫相关性不良反应的任何体征或症状(包括腹泻和结肠炎)(参见【注意事项】)。
查阅纳武利尤单抗的说明书(PI),了解推荐的给药信息。
永久性停止伊匹木单抗治疗或暂停给药
免疫相关性不良反应的管理可能需要暂停给药或永久性停止伊匹木单抗治疗并进行全身性高剂量皮质类固醇治疗。在某些情况下,可考虑添加其他免疫抑制剂治疗(参见【注意事项】)。不建议增加或减少剂量。根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。
表 2 中描述了伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合治疗或在联合治疗后的第二阶段(纳武利尤单抗单药治疗)永久性停止或暂停治疗的指南。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,参见【注意事项】。
表 2:本品与纳武利尤单抗联合治疗或在联合治疗后的第二阶段(纳武利尤单抗单药治疗)的推荐治疗调整方案
表 2:本品与纳武利尤单抗联合治疗或在联合治疗后的第二阶段(纳武利尤单抗单药治疗)的推荐治疗调整方案
注:按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准 4.0 版(NCI-CTCAE v4) 确定毒性分级。
a应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】。
b 对于既往发生过免疫相关性心肌炎的患者,重新给予本品联合纳武利尤单抗治疗的安全性尚未明确。
以下情况应永久性停止本品与纳武利尤单抗联合治疗:
4 级或复发性 3 级不良反应:
虽然进行治疗调整但仍持续存在的 2 级或 3 级不良反应。
当本品与纳武利尤单抗联合给药时,若暂停任一药物,则应同时暂停另一药物。若在暂停后重新开始给药,则应根据个体患者的评估情况重新开始联合治疗或纳武利尤单抗单药治疗。特殊人群
儿童人群
尚未确立本品在儿童人群中的安全性和疗效。
老年人群
在老年患者(≥65 岁)和年轻患者(<65 岁)间,未报告安全性或疗效上存在的总体差异。
肾损伤
尚未对肾损伤患者进行本品的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果,轻至中度肾损伤患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。
肝损伤
尚未对肝损伤患者进行伊匹木单抗的安全性和疗效研究。根据群体药代动力学结果,轻度肝损伤患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。基线转氨酶水平》5 倍 ULN 或胆红素水平》3 倍 ULN 的患者必须慎用本品(参见【药理毒理】)。
给药方法
本品仅供静脉注射使用。建议输注时间为 30分钟。
本品可不经稀释用于静脉输注,或者采用注射用氯化钠溶液(9mg/mL,0.9%)或注
射用葡萄糖溶液(50mg/mL,5%)稀释浓度至1-4mg/mL 后输注使用。
本品不得以静脉推注或单次快速静脉注射给药。
当与纳武利尤单抗联用时,应先输注纳武利尤单抗,之后同一天输注本品。每次输注需使用单独的输液袋和过滤器。
禁忌对活性成分或【成分】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠
尚无妊娠女性使用伊匹木单抗的数据。动物生殖研究显示生殖毒性(参见【药理毒理)。
人 IgG1 会穿过胎盘屏障。对发育中的胎儿进行治疗的潜在风险尚不清楚。不建议在妊娠期
间或在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用伊匹木单抗,除非临床获益大于潜在风险。
哺乳
在妊娠期间接受治疗的食蟹猴乳汁中显示存在极低水平的伊匹木单抗。尚不清楚伊匹木单抗是否会经人乳分泌。人乳中 IgG 的分泌通常有限,且 IgG 的口服生物利用度较低。 预计不会对婴儿造成显著的全身暴露,且不会对母乳喂养的新生儿/婴儿产生影响。然而,由于哺乳期婴儿可能出现不良反应,因此在考虑到母乳喂养对孩子的益处以及伊匹木单抗治疗对妇女的益处后,必须做出停止母乳喂养或停止伊匹木单抗治疗的决定。
生育力
尚未进行评估伊匹木单抗对生育力影响的研究。因此,伊匹木单抗对男性和女性生育力的影响不详。
儿童用药尚未确定本品用于儿童患者的安全性和有效性。
老年用药在老年患者(≥65 岁)和年轻患者(<65 岁)间,未报告安全性或疗效上存在的总体差异。
药物相互作用伊匹木单抗是一种不会被细胞色素 P450 酶(CYP)或其他药物代谢酶代谢的人抗体。
在一项成人伊匹木单抗单药治疗和与化疗(达卡巴嗪或紫杉醇/卡铂)联合治疗的药物相互作用研究中,评估了在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中与 CYP 同工酶(尤其是 CYP1A2、CYP2E1、CYP2C8和CYP3A4)间的相互作用。在伊匹木单抗与紫杉醇/卡铂、达卡巴嗪或其代谢产物 5 氨基咪唑-4-甲酰胺(AIC)之间未观察到有临床意义的药代动力学药物药物相互作用。
其他相互作用形式皮质类固醇
因可能干扰伊匹木单抗药效学活性和疗效,应避免在基线开始伊匹木单抗治疗前使用全身性皮质类固醇。然而,为了治疗免疫相关性不良反应,可在开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇或其他免疫抑制剂。开始伊匹木单抗治疗后使用全身性皮质类固醇不会影响伊匹木单抗的疗效。
抗凝血剂
已知使用抗凝血剂会增加胃肠出血的风险。由于胃肠出血是与伊匹木单抗有关的一种不良反应(参见【不良反应】),因此应密切监测需要同时进行抗凝治疗的患者。
临床试验本品单药治疗或与纳武利尤单抗联合治疗
在与伊匹木单抗联合治疗后,纳武利尤单抗单药给药的推荐剂量相关的额外临床疗效和安全性信息,请查阅纳武利尤单抗的药品说明书。
恶性胸膜间皮瘤(MPM)
相比化疗,纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的随机Ⅲ期研究(CA209743)
在一项随机、开放性Ⅲ期研究(CA209743)中,评估了伊匹木单抗1mg/kg每6 周 一次与纳武利尤单抗3mg/kg每2周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者(18 岁或以上),EC0G 体能状态为 0 或 1,在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何,均可入选。
患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移(除非手术切除或接受立体定向放疗,并且在入组前 3 个月内无进展)的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学(上皮样ⅴs。肉瘤样或混合组织学亚型)和性别(男性 Vs。女性)进行分层。
共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗(=303) 或化疗(n=302) 治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗3mgkg 每2周一次,30分钟静脉给药,联合伊匹木单抗1mg/kg 每6 周一次,30 分钟静脉给药,最长治疗 2 年。化疗组的患者最多接受 6 个周期的化疗(每个周期为21天)。化疗药包括 顺铂75mg/m2和培美曲塞500mg/m2或卡铂5AUC 和培美曲塞 500mg/m2。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达 24 个月。如果患者临床稳定并且研究者认为其可从临床获益,则治疗将在疾病进展之后继续进行。因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者可以继续接受纳武利尤单抗单药治疗。从研究治疗的首次剂量开始的头 12 个月,每 6 周进行一次肿瘤评估,然后每 12 周进行一次肿瘤评估,直至疾病进展或研究治疗停止。
CA209743 基线特征在所有治疗组中基本平衡。中位年龄为 69 岁(范围:25-89 岁),72%265 岁,26%275 岁。大多数患者是白人(85%)和男性(77%)。基线 EC0G 体能状态为 0 (40%)或 1 (60%),PD-L1≥1%的患者为 80%,PD-L1 <1%的患者为 20%,75% 为上皮样组织学,25%为非上皮样组织学。
CA209743 的主要疗效结局评估指标是 OS。其他疗效终点为 PFS、ORR、缓解持续时间和疾病控制率(DCR),由设盲独立中心审查(BICR)采用改良的 RECIST 标准进行评估。
研究证实,在预先指定的中期分析时(至少观察到 403 起事件,占最终分析计划事件数目的 85%),随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者较之化疗组患者 OS 显著改善。OS 的最短随访时间为 22 个月。
疗效结果如图 1 和表 5 所示。
处于风险的受试者人数
纳武利尤单抗+伊匹木单抗
303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0
化疗
302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0
纳武利尤单抗+伊匹木单抗(事件:200/303),中位值和95%CI:18.07(16.82,21.45)
化疗(事件:219/302),中位值和95%CI:14.09(12.45,16.23)
图 2:OS 的 Kaplan-Meier 曲线(所有随机化非上皮样组织学受试者)
Kaplan-Meier 估算。
b 分层的 Cox 比例风险模型。
c 将 p 值与为本次中期分析分配的α0.0345 进行比较。
表 6:疗效结果(所有随机化非上皮样组织学受试者)
药理毒理药理作用
细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4) 是 T 细胞活性的重要调节因子。伊匹木单抗是一种 CTLA-4 免疫检查点抑制剂,阻断由 CTLA-4 通路诱导的 T 细胞抑制信号,增加活性效应 T 细胞的数量(能针对肿瘤细胞直接发起 T 细胞免疫攻击)。CTLA-4 阻断也能降低调节 T 细胞功能,有助于抗肿瘤免疫应答增强。伊匹木单抗可选择性地耗尽肿瘤部位的调 节T细胞,导致肿瘤内效应T细胞/调节T细胞的比例增加,从而导致肿瘤细胞死亡。
临床前安全性数据
在猴类中开展的静脉输液重复剂量毒理学研究中,伊匹木单抗通常耐受良好。免疫介导的不良反应并不常见(约 3%),包括结肠炎(导致一例死亡)、皮炎和输液反应(可能由于快速注射速率导致的急性细胞因子释放)。在一项没有伴随组织病理学结果的研究中观察到甲状腺和睾丸重量降低;该发现的临床相关性尚不清楚。
在以食蟹猴为对象的一项研究中评估了伊匹木单抗对出生前和出生后发育的影响。怀孕母猴从妊娠早期器官形成开始直至分娩,每 3 周接受一次伊匹木单抗,其暴露 (AUC) 水平与给予伊匹木单抗3mg/kg临床剂量相关的暴露水平相似或更高。在妊娠的前两期未检测到生殖方面的治疗相关不良效应。从妊娠晚期开始,与对照组动物相比,伊匹木单抗组出现较高的流产、死胎、早产(相应较轻的出生体重)发生率以及较高的胎仔死亡率;这些发现与剂量有关。此外,在出生前暴露于伊匹木单抗的 2 只胎仔的泌尿生殖系统出现了外部发育异常或内脏发育异常。一只雌性幼猴患有左肾和输尿管的单侧肾发育不全,一只雄性幼猴患有尿道闭塞,伴有尿路梗阻和皮下阴囊水肿。这些畸形与治疗的关系尚不清楚。
目前还没有对伊匹木单抗的致突变和致癌潜力进行评估的研究。
尚未开展生育力研究。
储藏2~8℃避光贮存,不可冷冻。配制后溶液的保存条件详见说明
书。