产品介绍本品适用于既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂(包括伊马替尼)的晚期胃肠间质瘤(GIST)成人患者的治疗。该适应症是基于4线GISTINVICTUS研究结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的ZL-2307-002试验在中国患者的临床获益。(参见[临床试验])
用法用量推荐剂量本品的推荐剂量为150mg,每日一次,口服给药,可与食物同服或空腹服用,直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。应指导患者整片吞服。应指导患者在每日相同时间段服用本品。应指导患者如错过常规服药时间,可在8小时内补服。应指导患者如在服药后发生呕吐,则当天不需补服,次日及之后继续在常规服药时间服药。因不良反应进行的剂量调整如因不良反应需降低剂量,推荐的剂量为:瑞派替尼100mg,每日一次,口服给药。如患者无法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服给药,则应永久停药。如发生不良反应,推荐的剂量调整方案见表1。肝功能损害患者轻度肝功能损害(总胆红素≤ULN且AST>ULN,或总胆红素为1~1.5xULN且任何水平的AST)患者无需进行剂量调整。尚未在中度或重度肝功能损害患者中确定本品的推荐剂量(见[药代动力学])。
禁忌无。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期尚无孕妇使用本品后药物相关风险的数据。基于动物研究的发现及本品的作用机制(见[药理毒理]),孕妇使用本品可能存在造成胎儿损伤的潜在风险。孕大鼠和孕兔在器官形成期经口给予瑞派替尼,母体暴露量约等于在临宋推荐剂量150mg的人体暴露量,导致主要与心血管和骨骼系统、解剖结构变化、胎仔体重下降以及着床后丢失增多相关的畸形变化(见动物数据)。妊娠期妇女禁用本品。哺乳期尚未获得瑞派替尼或其代谢产物是否进入人乳汁或对母乳喂养婴儿或乳汁分泌产生影响的相关信息。鉴于母乳喂养的婴儿可能存在出现严重不良反应的潜在风险,建议女性患者在治疗期间及末次给药后至少3周内停止哺乳。有生育能力的女性和男性孕妇使用本品可能存在导致胎儿损伤的潜在风险(见妊娠期)。开始本品治疗前需确认有生育能力的女性患者的妊娠状态(见妊娠期)。建议有生育能力的女性患者在治疗期间以及末次给药后至少3周采取有效的避孕措施。建议伴侣有生育能力的男性患者在治疗期间以及末次给药后至少3周采取有效的避孕措施。基于动物研究结果,本品可能会损害具有生育能力的男性患者的生育功能(见[药理毒理])。
儿童用药本品在儿童患者中的安全性和有效性尚不明确。
老年用药在INVICTUS研究中接受150mg瑞派替尼每日一次口服给药的85例患者中,65~74岁的患者占比为24%,75岁或以上的患者占比为9%。瑞派替尼临床研究中纳入的年龄≥65岁的患者数尚不足以充分证明老年患者与较年轻患者之间是否存在药物应答差异。
药物相互作用其他药物对瑞派替尼的影响 表4包含了影响瑞派替尼药代动力学的药物相互作用。
临床试验INVICTUS研究瑞派替尼的有效性评估主要来自于INVICTUS研究,这是一项国际多中心、随机(2:1)、双盲、安慰剂对照研究(NCT03353753)。入组人群为既往接受过伊马替尼、舒。尼替尼和瑞戈非尼治疗的不可切除、局部晚期或转移性胃肠间质瘤(G1ST)患者。按照既往接受过的治疗线数(3线s.≥4线)以及东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分(0vs.1或2)进行随机化分层。所有患者接受瑞派替尼150g或安慰剂,每日一次,口服,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。肿瘤评估为前4个月每28天进行一次,之后每56天进行一次。主要疗效指标为盲态独立中心审查(B1CR)根据改良。RECISTV1.1评估的无进展生存期(PFS),其中,淋巴结和骨病灶不作为靶病灶,在已存在的肿瘤中逐渐形成的新肿瘤结节必须满足特定标准才视为明确的进展证据。其他的疗效指标包括由BCR评估的客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)。随机分配接受安慰剂的患者出现疾病进展后可交叉接受瑞派替尼治疗。共随机入组129例患者,其中85例进入瑞派替尼组,44例迸入安慰剂组。NV1CTUS研究的意向性治疗(TT)人群中,患者基线特征包括中位年龄为60岁(范围:29~83岁),其中39%的患者年龄≥65岁;57%的患者为男性;75%的患者为白种人:92%的患者的EC0G体能状态评分为0分或1分。有63%的患者接受过3种既往治疗,37%的患者接受过≥4种既往治疗。安慰剂组中有66%的患者出现疾病进展后交叉至瑞派替尼组接受治疗。INVICTUS研究的有效性结果总结见表5。表5:NVICTUS研究的有效性结果
药理毒理药理作用瑞派替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,可抑制KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)和血小板衍化生长因子受体A(PDGFRA)激酶,包括野生型、原发性和继发性突变。瑞派替尼在体外还可抑制其他激酶,如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF.毒理研究遗传毒性瑞派替尼Ames试验、体外人淋巴细胞微核试验、大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性瑞派替尼未进行雄性动物专门的生育力试验。在重复给药毒性研究中可见雄性生殖器官变化,包括230mg/kg天剂量下(约为150mg推荐剂量人暴露量的一半)<雄性大鼠中发现睾丸退化和附睾细胞碎片。在胚胎-胎仔发育研究中,大鼠在器官发生期每日一次给予瑞派替尼,20mg/kg/天剂量(约为150mg推荐剂量人暴露量的--半)可致与心血管和骨骼系统相关的畸形,包括食管后主动脉弓和食管后锁骨下动脉中断,枕外骨与第一颈椎融合、肋骨分支和融合,颈椎、胸椎、尾椎和骶椎的异常,前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天剂量下还可见解剖结构变异发生率增加,包括:颈动脉、锁骨下动脉起源、锁骨下动脉异位,无名动脉缺失或延长,肋骨畸形和结节状,椎骨中心二分体、不完全骨化或未骨化,椎弓小或畸形,前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化减少。在一项兔器官发生期给药的胚胎-胎仔发育探索研究中,瑞派替尼150mg/kg剂量(约为150mg推荐剂量人暴露量的3.5倍)下致全部流产。在40mg/kg剂量(约为150mg推荐剂量人暴露量的2.1倍)下,毒性包括着床后丢失百分比增加及胎仔体重降低。致癌性瑞派替尼尚未开展致癌性研究。其他毒性:大鼠13周重复给药研究中,瑞派替尼≥30mg/kg/天剂量(约为150mg推荐剂量人暴露量的一半)时可见剂量依赖性的成骨细胞表面增加和股骨小梁减少。在≥30mg/kg/天剂量下还观察到牙齿缺失或变色,并伴有剂量依赖性的门齿退化。
储藏密封,25°C以下保存。