产品介绍高脂血症
对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者,当饮食控制及其它非药物治疗不理想时,结合饮食控制,本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯,且可升高高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
对于纯合子家族性高胆固醇血症患者,结合饮食控制及非饮食疗法,本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B。
冠心病
对于冠心病合并高胆固醇血症的患者,本品适用于:
降低死亡的危险性
降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性
降低中风和短暂性脑缺血的危险性
降低心脏血管重建手术(冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性
延缓冠状动脉粥样硬化的进程,包括减少新病灶及全堵塞的形成
患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者
对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的 10~17 岁的青春期男孩和女孩(至少初潮 1 年后),结合饮食控制,本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯。
用法用量患者接受本品治疗以前,应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。
建议起始剂量为每天 20 mg,晚间一次服用。对于因存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病、中风或其它脑血管疾病史而属于 CHD 事件高危人群的患者,推荐的起始剂量为 20~40 mg/天。对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者,起始剂量为 10 mg。对于同时服用环孢菌素、达那唑、贝特类(非诺贝特除外)或烟酸类药物、胺碘酮、维拉帕米以及严重肾功能不全的病人,其推荐剂量如下。
推荐剂量范围为每天 5~80 mg,晚间一次服用,所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平、推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。调整剂量应间隔 4 周或以上。
应定期监测胆固醇水平,当低密度脂蛋白胆固醇水平降至 75 mg/dL(1.94 mmol/L)或血浆总胆固醇水平降至 140 mg/dL(3.6 mmol/L)以下时,应考虑减少本品的服用剂量。
----纯合子家族性高胆固醇血症
根据一项对照临床研究的结果,对纯合子家族性高胆固醇血症患者,本品的推荐剂量为每天 40 mg,晚间一次服用;或每天 80 mg,分 20 mg、20 mg 和晚间 40 mg 三次服用。本品可与其它降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白提取法),当无法使用这些方法时,也可单独使用本品。
----服用环孢菌素
本品与环孢菌素同时服用时(见注意事项中的肌肉作用和药物相互作用),治疗的起始剂量为 5 mg/天,不应超过 10 mg/天。
----协同治疗
本品单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。
若病人在服用本品时,同时应用环孢菌素、达那唑、吉非贝齐或其它贝特类(非诺贝特除外),本品的剂量不应超过每天 10 mg。若病人与本品一起同时服用胺碘酮或维拉帕米,本品的剂量不应超过每天 20 mg。(见注意事项,肌病/横纹肌溶解和药物相互作用)。
----肾功能不全的患者
因为本品经肾脏排泄不明显,故轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量。然而,对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率 < 30 ml/分钟)应慎用本品,此类患者的起始剂量应为每天 5 mg,并密切监测。
----杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者(10~17 岁)
对杂合子家族性高胆固醇血症 10~17 岁的儿童患者,本品推荐的起始剂量为每天 10 mg,晚间一次服用。推荐的剂量范围为每天 10~40 mg,推荐的最大剂量为每天 40 mg。所用剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化调整(见药理毒理)。
禁忌对本品任何成份过敏者
活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者
怀孕和哺乳期妇女(见注意事项、孕妇和哺乳期妇女用药)
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期妇女
妊娠期妇女禁用本品。
尚未有妊娠期妇女服用辛伐他汀的安全性数据。在妊娠妇女中尚未进行辛伐他汀的对照临床试验。由于在孕期使用HMG-CoA抑制剂而导致的先天缺陷也很少有报道。但是,在对大约200名孕期的前三个月使用过辛伐他汀或其他密切相关的HMG-CoA抑制剂的患者回顾性分析时发现,先天缺陷的发生率与普通人群相似。这种回顾的患者数在统计学上已经能够排除先天缺陷的发生率不高于普通发生的2.5倍或更高。
尽管没有明确的证据能说明怀孕妇女使用辛伐他汀会造成先天缺陷发生增多,但是辛伐他汀能降低胎儿的甲羟戊酸(胆固醇生物合成的前体)水平。动脉粥样硬化是慢性过程,所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的长期效果影响甚小。因此妊娠期妇女、准备怀孕或可能怀孕的妇女禁用本品。在怀孕期间应暂停使用本品(见禁忌)。
哺乳期妇女
目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌,因为许多药物经人乳分泌且可能引起严重不良反应,服用本品的妇女不宜哺乳(见禁忌)。
儿童用药辛伐他汀在年龄10~17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在一个在青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)中进行的对照试验得到评价。辛伐他汀治疗组患者的不良事件总体与安慰剂组类似。在此人群中未进行剂量大于40mg的研究。在这个有限的对照研究中,未发现辛伐他汀对青春期男性或女性的生长或性成熟有明显的影响,或对青春期女性的月经周期有影响。建议青春期女性辛伐他汀治疗时采用适当的避孕方法。未在年龄小于10岁的患者及月经初潮前的女孩中进行辛伐他汀的研究。
老年用药在老年患者(>65岁)应用辛伐他汀的对照临床研究中,其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似,不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。
药物相互作用他汀类药物通过肝酶CYP34代谢,因此,理论上认为对该酶有抑制作用的药物,均可导致他汀类暴露量升高,增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。此外,一些研究也征实了此类相互作用风险的存在。
近期,美国食品药品监督管理局(FDA)对他汀类与人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶即制剂的相互作用进行了警告。HIV蛋白抑制剂是治疗HIV感染的抗病毒药物,包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦、利托那韦等。HCV蛋白酶抑制剂是用于治行丙型肝炎感染的抗病毒药物,包括波普瑞韦(bcearavir)和替拉瑞韦(telaorevir),但均未在我国批准上市。这两类药品均为GYP3A4抑制剂,合并使用可能增加他汀类的血药浓度,并增加肌肉损伤的风险。
除HIV和HCV蛋白酶抑制剂外,与其他CYP3A4抑制剂或可能引起肌病的药物合用也可能带来同样的风险。
与CYP3A4相互作用
辛伐他汀通过G1P3A4代谢但没有CYP3A4抑制活性;因此它不会影响通过CYF3A4代谢的其它药物的血浆浓度。有效的CYP3A4抑制剂(如下)通过减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险(见注意事项,肌病/横纹肌溶解);唑类抗真菌药〈如伊曲康唑、酮康唑)、大环内酯类抗感染药(如红霉素、克拉霉素、泰利霉素)、奈法唑酮、夫地西酸。
与其它单独应用能引起肌病的降脂药物的相互作用
与不列降脂药物合用肌病的危险增加,这些药物虽不是有效的CYP3A4物制剂,但是单独应用能引起肌病(见注意事项,肌病/横纹肌溶解);贝特类调脂药(如吉非贝齐、苯扎贝特)及其它贝特类(非诺贝特除外,当非诺贝特与辛伐他汀合用时,没有证据显示肌病的危险超过它们单独使用时发生的危险总和)、烟酸(≥每天1克)。
其他药物相互作用
环孢菌素或达那唑:同时与环孢菌索或达那唑合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险,特别是与大剂量辛伐他汀合用时(见注意事项,肌病/横纹肌溶解),胺碘酮或维拉帕米:胺碘酮或维拉帕米同时与大剂量辛伐他汀合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)
地尔硫卓:同时服用地尔硫卓和辛伐他汀8mg的病人,其肌病发生的危险性会轻微增加。(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)
夫西地酸:同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人,其肌病发生的危险性可能会增加。(见注意事项,肌病/横纹肌溶解;药代动力学)
其他相互作用
葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份,能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的影响根小(通过测定浓度-时间曲线下面积,血桨HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%)且无临床意义。然而,在辛伐他汀治疗期间,大量的饮用(每天超过1升)则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性,应加以避免(见注意事项,肌病/横纹肌溶解)。
香豆素衍生物
在一项健康志愿者和另—项高胆固醇血症患者参加的临床研究中,每天服用辛伐他汀2~4mg,能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果,以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计,健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7延长到1.8秒,高胆固醇血症患者组从2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的感者,应在使用辛伐他汀之前定其凝血酶原时间,并在治疗初期经常测量以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酢原时间,应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监抗凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药,应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者,出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。
药理毒理辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。LDL由极低密度脂蛋白(VLDL)形成,主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括:降低VLDL-胆固醇的浓度,诱导LDL受体,导致LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期间,载脂蛋白B(apoB)的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apoB,而且apoB也很少会出现在其他的脂蛋白中,这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从LDL中丢失,同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外,辛伐他汀能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低血浆甘油三酯(TG)。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。
动物试验、病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apoB是冠心病的危险因素,而较高的HDL-C和apoA-I水平会降低风险。
辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg,在大鼠中约为5g/kg。
给多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物,显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大,而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效,同时靶酶在维持细胞内环境稳态中起着基本作用,因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明,它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此,大鼠肝脏的形态学改变,大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生,以及家兔的肝脏毒性,全都被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。
用狗进行的研究发现,高剂量辛伐他汀会引起白内障,尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系,但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。
对狗给予辛伐他汀最小致白内障剂量一日50mg/kg,药物的血清浓度(以总抑制剂表示)比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg(按50kg体重男子每日服用80mg计算)时的血清浓度高5倍。
在接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高。约有10~40%接受了该受试药物的狗出现这种情况,血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或一过性的急速升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状;尽管继续给药,转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗中,未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。
用狗进行的两项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关,因此,为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。对狗给予辛伐他汀一日50mg/kg长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。
在一项给予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日两次的研究中,观察到骨骼肌的坏死,但对于大鼠而言,这一剂量是致死剂量。
生殖与发育的毒性
在对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时,辛伐他汀没有引起胎儿畸形,而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。然而,大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羟酸化代谢产物会导致母体体重下降、胎儿吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代谢产物继续进行的研究发现,胎儿吸收和骨骼肌畸形是仅发生于啮齿类动物并属于母体毒性(前胃损害并伴有母体体重下降)的继发反应,极少的可能是直接作用于发育中的胎儿的结果。虽然没有使用辛伐他汀做过试验,但怀孕大鼠使用其他类似的HMG-CoA还原酶抑制剂每日80mg/kg和400mg/kg(根据体表面积mg/m2,分别是最大治疗推荐剂量的10倍和52倍)的研究结果显示它能降低胎儿的血浆甲羟戊酸水平。
遗传毒性以及致癌性
针对辛伐他汀及L-654,969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验。这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654,969与遗传物质之间存在相互作用的证据,这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性的浓度下,或在体内最大耐受剂量下进行的。
起初在大鼠和小鼠中,对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)的雌性大鼠中,甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性(≤0.05)的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠;在雄性大鼠或接受较低剂量(最高到每日5mg/kg)的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织中都没有发现其它肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。
这两项研究的资料表明,在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构,此结构未在人中发现。但对其它部位的相同细胞(大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处)没有影响。
在接受辛伐他汀高达每日400mg/kg(按人的体重为50kg计算,相当于人的最大推荐剂量的250倍)的小鼠中,进行了另一项为期73周的致癌性研究,结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及另一项起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为每日25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)。
在接受辛伐他汀剂量范围为每日50mg/kg至每日100mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的31至63倍)的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究,结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量每日25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)与以前进行的致癌性研究结果相同。同时,还观察到甲状腺增生的发生率升高;不过,这一结果与以前的发现是一致的,即这是一种种属特异性的反应,它对人没有影响。
储藏遮光、密封。阴凉(不超过20℃)处保存。