产品介绍用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者,预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。
用法用量本品推荐剂量为每次2.5mg,每日两次口服,以水送服,不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12~24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间点时,医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。 对于接受髋关节置换术的患者:推荐疗程为32到38天。 对于接受膝关节置换术的患者:推荐疗程为10到14天。 如果发生一次漏服,患者应立即服用本品,随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时,可从下次给药时间点开始(反之亦然)(参见【药物相互作用】)。 如果患者不能吞下整片的药片,可以把本品压碎后悬于水或5%葡萄糖溶液、或苹果汁、或与苹果酱混合及时口服。或者把本品压碎,混悬于60毫升的水或5%葡萄糖溶液中,及时通过鼻饲胃管给药(参见【药代动力学】)。压碎的本品在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定。
禁忌对活性成份或片剂中任何辅料过敏。 有临床明显活动性出血。 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病(参考【药代动力学】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料,妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。 哺乳期妇女 尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。 现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中,发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8,AUC约为30),可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。 必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。
儿童用药目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。
老年用药无需调整剂量。
药物相互作用CYP3A4及P-gp抑制剂: 当阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效抑制剂酮康唑(400mg,每日一次)合用时,阿哌沙班的平均AUC升高2倍,平均Cmax升高1.6倍。服用CYP3A4及P-gp双强效抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班,此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑)和HIV蛋白酶抑制剂(如利托那韦)(参见【注意事项】)。 非CYP3A4及P-gp双强效抑制剂的活性物质(例如地尔硫卓,萘普生,克拉霉素,胺碘酮,维拉帕米,奎尼丁)预期增加阿哌沙班血浆浓度的程度较低。当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时,无需调整剂量。如地尔硫卓(360mg,每日一次),一种中度CYP3A4及弱P-gp抑制剂合用时,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg,单次给药),一种P-gp抑制剂,但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍,平均Cmax升高1.6倍。克拉霉素(500mg,每天两次),P-gp抑制剂和CYP3A4的强抑制剂,该药物可分别将平均阿哌沙班AUC升高1.6倍,使Cmax增加1.3倍。 CYP3A4及P-gp诱导剂: 阿哌沙班与CYP3A4及P-gp双强效诱导剂利福平合用时,可使阿哌沙班的平均AUC降低54%,平均Cmax降低42%。阿哌沙班与其它CYP3A4及P-gp双强效诱导剂(如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草)合用时,也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时,无需调整剂量;但与一些CYP3A4及P-gp双强效诱导剂合用时,应谨慎(参见【注意事项】)。 抗凝药 在阿哌沙班(5mg,单次给药)与依诺肝素(40mg,单次给药)合用后,发现在抗Xa因子效应上有相加效应。 如果患者联合使用了其他任何抗凝药物,由于出血风险增加,应加以关注(参见【注意事项】)。 血小板聚集抑制剂及非甾体类抗炎药: 阿哌沙班与乙酰水杨酸(325mg,每日一次)合用时未观察到药代动力学或药效学的相互作用。 在I期试验中,阿哌沙班与氯吡格雷(75mg,每日一次)合用,或与氯吡格雷(75mg,每日一次)及乙酰水杨酸(162mg,每日一次)合用时,与仅用抗血小板药比较,未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数(PT、INR、APTT)的相应增加。 萘普生(500mg)是一种P-gp抑制剂,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍,Cmax升高1.6倍,从而使阿哌沙班引起凝血参数出现相应的延长。阿哌沙班合用萘普生后,未发现萘普生对花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用有变化,也未观察到有临床意义的出血时间延长。 尽管有上述数据支持,但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时,可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs(包括乙酰水杨酸)联合服用时应谨慎,因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合症患者的临床研究中,阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用,诸如:普通肝素和肝素衍生物(包括低分子量肝素(LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚糖(如磺达肝癸钠)、凝血酶Ⅱ直接抑制剂(如地西卢定)、溶栓药、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻吩吡啶(如氯吡格雷)、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮、维生素K拮抗剂和其它口服抗凝药。 其它合并服药: 阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时,未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛尔时,未对阿哌沙班的药代动力学产生有临床意义的影响,与单独服用阿哌沙班比较,阿哌沙班的平均AUC及Cmax分别降低了15%和18%。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后,对阿哌沙班的AUC或Cmax无影响。 阿哌沙班对其它药物的影响: 体外实验发现,在浓度远超出患者中的血浆浓度峰值时,阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性(IC50>45μM),对CYP2C19活性有微弱的抑制作用(IC50>20μM)。阿哌沙班浓度高达20μM时,不诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5。因此,预期阿哌沙班不会改变以这些酶代谢的合并用药的代谢清除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制剂。 如下文所述,在健康志愿者进行的试验中发现,阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生有临床意义的影响。 地高辛:同时服用阿哌沙班(20mg,每日一次)和P-gp底物地高辛(0.25mg,每日一次),对地高辛的AUC或Cmax无影响。因此,阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。 萘普生:同时单剂服用阿哌沙班(10mg)及一种常用的非甾体类抗炎药萘普生(500mg),对萘普生的AUC或Cmax无任何影响。 阿替洛尔:同时单剂服用阿哌沙班(10mg)与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔(100mg),未改变阿替洛尔药代动力学。
药理毒理药理作用 阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂,其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子,并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响,但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制,阿哌沙班抑制凝血酶的产生,并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示,阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下,具有有抗栓作用,可预防动脉及静脉血栓。 药效学 阿哌沙班的药效作用是其作用机理(抑制Xa因子)的体现。由于阿哌沙班抑制了Xa因子,所以可延长凝血试验的参数,如凝血酶原时间(PT),INR,及活化部分凝血活酶时间(aPTT)。在预期治疗剂量下,这些凝血参数的变化幅度很小,且变异大,不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。 在利用多种市售的抗Xa因子试剂盒体外研究中,可见阿哌沙班降低Xa因子的酶活性,也提示了其抗Xa因子活性;但不同试剂盒间研究结果不同。仅Rotachrom肝素发色分析法有临床试验数据,结果发现阿哌沙班的抗Xa因子活性与其血浆浓度存在密切直接的线性相关关系,当血浆浓度达到高峰时,抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内,阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系,Rotachrom测试的精确度达到临床实验室的要求。服用阿哌沙班后,其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性的变化较凝血参数变化更显著,变异更小。 服用阿哌沙班2.5mg每日两次后,预测其抗Xa因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3IU/ml(第5/第95百分位数为0.67-2.4IU/ml)及0.84IU/ml(第5/第95百分位数为0.37-1.8IU/ml),即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。 虽然服用阿哌沙班时,不需要对暴露量进行常规监测,但在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下,如药物过量和急诊手术时,Rotachrom®抗Xa因子分析可能有用。 毒理研究 遗传毒性: 阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示,阿哌沙班给药剂量达600mg/kg,未见对母体生育力的明显影响,未见对子代生长发育的明显影响。所有给药组(50、200和600mg/kg/日)均可见亲代大鼠凝血参数PT和aPTT值延长1.2~1.6倍。 妊娠大鼠和妊娠兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天,未见药物相关的子代生长发育的明显异常。 大鼠围产期生殖毒性试验结果显示,对母体生殖功能影响的无明显毒性反应剂量(NOAEL)为1000mg/kg/天,对子代生长发育影响的NOAEL为25mg/kg/天。≥200mg/kg/天组可见子代交配及生育力指数降低,其母鼠AUC≥人体推荐剂量(RHD)AUC的14倍,临床相关性不确定。 致癌性: 小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验,雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天,未见与给药相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天,未见与药物相关的肿瘤发生率增加。
储藏30℃以下保存。