产品介绍富马酸丙酚替诺福韦片适于治疗成人和青少年(年龄 12 岁及以上,体重至少为 35 kg)慢性乙型肝炎(参见【药理毒理】)。
用法用量应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。 成人和青少年(年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg):每日一次,一次一片。口服。需随食物服用。 漏服剂量 如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足 18 小时,则患者应尽快服用一剂,并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间 18 小时以上,则患者不应服用漏服药物,仅应恢复正常给药时间。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内呕吐,则该患者应再服用一片。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过 1 小时呕吐,则该患者无需再服用一片。 特殊人群 老年人 无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【药理毒理】)。 肾功能损害 对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年(年龄至少为12岁,并且体重至少为 35 kg)或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者,无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。 在进行血液透析当天,应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片(参见【药理毒理】)。 对于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者,尚无给药剂量推荐(参见【药理毒理】)。 肝功能损害无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【注意事项】和参见【药理毒理】)。 儿童人群 尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
禁忌对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏:(X 乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。
孕妇及哺乳期妇女用药尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限(不足300例妊娠结局)。不过,大量关于孕妇的数据(超过1000例暴露结局)表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。 关于生殖毒性,动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。 如有必要,可考虑在妊娠期间使用富马酸丙酚替诺福韦片。 哺乳 尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是,动物研究结果己表明,替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。 不能排除对哺乳期儿童的风险。因此,哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。 生育力 尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。
儿童用药尚未确定丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重<35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
老年用药无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【药理毒理】)
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用研究。 富马酸丙酚替诺福韦片不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。 可能影响丙酚替诺福韦的药品 丙酚替诺福韦由P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。预计P-gp诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度,这可能导致富马酸丙酚替诺福韦片失去疗效(见表2)。 富马酸丙酚替诺福韦片与抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。 在体外,丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影响。 丙酚替诺福韦对其他药品的影响 在体外,丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内,其也并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。 在体外,丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。 下表2中总结了富马酸丙酚替诺福韦片与可能合用的药品之间的药物相互作用信息(“↑”表示增加,“↓”表示降低,“↔”表示无变化;“b.i.d.”表示每日两次,“s.d.”表示单次给药,“q.d.”表示每日一次;“IV”表示静脉方式)。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出,或者是使用富马酸丙酚替诺福韦片时可能出现的药物相互作用。
药理毒理药理作用 作用机制丙酚替诺福韦是替诺福韦(2'-脱氧腺苷单磷酸类似物)的亚磷酰胺药物前体,丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体0ATP1B1和0ATP1B3进入原代肝细胞。 在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化,形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA(这会导致DNA链终止),从而抑制HBV复制。 替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)有特异性活性。 基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验,二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶Y)的一种弱抑制剂,未见线粒体毒性。 抗病毒活件 在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC5Q(50%有效浓度)值范围为34.7至134.4nM,EC5Q总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CCso(50%细胞毒性浓度)>44400nM。 在细胞培养中,替诺福韦与HBV核酸逆转录酶抑制剂思替卡韦,拉米夫定及替比夫定联合给药,未见拮抗作用。 交叉耐药性 在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组含核苷(酸)逆转录酶抑制剂突变的分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感(EC5Q变化倍数<2)。表达与恩替卡韦耐药性相g的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。 表达与阿德福韦耐药性相关的rtA181T、rtA181V或rtN236T单突变的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感;但是,表达rtA181V+rtN236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低(ECso变化倍数为3.7)。尚不清楚临床相关性。 毒理研究 遗传毒性 在细菌回复突变试验(CAmes试验)。小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中未发现丙酚替诺福韦具有遗传毒性。 生殖毒性维性大鼠从交配前28天至交配期期间、雌性大鼠从交配前14天至妊娠期第7天给予丙份替诺福韦(按照体表面积换算,的为人用药剂量的155倍)。 生育力交配行为或早期胚胎发育未见影响。 在大鼠和兔胚胎一胎仔发育毒性试验中,对生育力和胎仔未见影响。妊娠大鼠(25,100或250mg/k/天)和妊娠兔(10、30100-g/k/于器官形成期(分别为妊娠第6-17天和妊娠第7-20天)经口给予丙酚替诺福韦,丙酚替诺福韦的暴露量与日推荐剂量下暴露量相似(大鼠)和高于51倍(免)时对胚胎一胎仔未见不良影响。丙酚替诺福韦可快速转化为替诺福韦,替诺福韦的暴露量约为人日推荐剂量下暴雾量的54倍(大鼠)和85倍(兔)由子丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内快速转化为替诺福韦,且大鼠和小鼠给药丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦酶(另一种替诺福韦的前药给药后的暴露量,因此仅使用富马酸替诺福韦酶进行了大鼠围产期毒性试验。哺乳期间给药剂量高达600mg/k/天,替诺福韦在大鼠妊娠期第7天(和哺乳期第20天)的暴露量高于人日推荐剂量下暴露量的12(18)倍时对子代来见不良影响。 大鼠和猴试验结果显示,替诺福韦可通过乳汁分泌。哺乳期大鼠经口给予富马酸替诺福韦酶(高达600mng/kg/天);乳汁中最高替诺福韦浓度约为高剂量组动物在哺乳期11天时中位血浆浓度的24%哺乳期猴单次皮下注射替诺福韦(30mg/kg)后,乳汁中替诺福韦浓度最高约为血浆浓度的4%,乳汁暴露量(AUC)约为血浆暴露量的20%。 致癌性 由于丙酚替诺福韦在大鼠和小鼠体内快速转化为替诺福韦,且大鼠和小鼠给予丙酚替诺福韦后的替诺福韦暴露量低于富马酸替诺福韦酯给药后的暴露量,因此仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性试验。在富马酸替诺福韦酯长期经口给药致癌性试验中,暴露量分别约为富马酸替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎300mg人,用剂量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。这些研究中替诺福韦的暴露量约为富马酸丙酚替诺福韦片人用剂量下暴露量的151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。替诺福韦暴露量约为富马酸丙酚赞诺福韦片人用剂量下151倍时,高剂量组雌性小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。大鼠致癌性试验结果为阴性。 其他 在大鼠和犬非临床安全性试验中,骨和肾脏是主要的毒性靶器官。替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预期暴露量的4倍时,大鼠和犬可见骨密度降低。 犬连续3个月或9个月给予丙酚替诺福韦后,可见严重程度相当的极微至轻微的眼后葡萄膜单核细胞浸润,经3个月恢复期后可见恢复。犬中未见眼毒性时的系统暴露量分别约为富马酸丙酚替诺福韦片人日推荐剂量下暴露量的5倍(丙酚替诺福韦)和14倍(替诺福韦)。
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