产品介绍于治疗成人和青少年(年龄12岁及以上,体重至少为35kg)慢性乙型肝炎(参见[药理毒理])。
用法用量应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。成人和青少年(年龄为12岁及以上且体重至少为35kg):每日一次,一次一片。口服。需随食物服用。一、漏服剂量:如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足18小时,则患者应尽快服用一剂,并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间18小时以上,则患者不应服用漏服药物,仅应恢复正常给药时间。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后1小时内呕吐,则该患者应再服用一片。如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过1小时呕吐,则该患者无需再服用一片。二、特殊人群:1.老年人:无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见[药理毒理])。2.肾功能损害:对于肌酐清除率(CrCI)估计值≧15mL/min的成人或青少年(年龄至少为12岁,并且体重至少为35kg)或CrCk<15mL/min且正在接受血液透析的患者,无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。在进行血液透析当天,应在血液透析治疗完成后给予富马酸丙酚替诺福韦片(参见[药理毒理])。对于CrCI<15mL/min且未接受血液透析的患者,尚无给药剂量推荐(参见[药理毒理])。3.肝功能损害:无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见[注意事项]和参见[药理毒理])。4.儿童人群:尚未确定富马酸丙酚替诺福书片在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
禁忌对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏:α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠 尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限(不足300例妊娠结局)。不过,大量关于孕妇的数据(超过1000例暴露结局)表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。 关于生殖毒性,动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。 如有必要,可考虑在妊娠期间使用富马酸丙酚替诺福韦片。 哺乳 尚不清楚丙酚替诺福韦是否会分泌到人乳汁中。但是,动物研究结果已表明,替诺福韦可分泌至乳汁中。关于替诺福韦在新生儿/婴儿中的影响的信息不充分。 不能排除对哺乳期儿童的风险。因此,哺乳期间不应使用富马酸丙酚替诺福韦片。 生育力 尚无富马酸丙酚替诺福韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明丙酚替诺福韦会对生育力产生有害影响。
儿童用药尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。
老年用药无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整(参见【药理毒理】)。
药物相互作用仅在成人中进行了相互作用研究。 富马酸丙酚替诺福韦片不应与含富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或阿德福韦酯的药品合用。 可能影响丙酚替诺福韦的药品 丙酚替诺福韦由P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)转运。预计P-gp诱导剂类药品会降低丙酚替诺福韦血浆浓度,这可能导致富马酸丙酚替诺福韦片失去疗效(见表2)。 富马酸丙酚替诺福韦片与抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能增加丙酚替诺福韦血浆浓度。 在体外,丙酚替诺福韦是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替诺福韦的体内分布可能会受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影响。 丙酚替诺福韦对其他药品的影响 在体外,丙酚替诺福韦不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制剂。在体内,其也并非CYP3A的抑制剂或诱导剂。 在体外,丙酚替诺福韦不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT)1A1的抑制剂。尚不清楚丙酚替诺福韦是否是其他UGT酶的抑制剂。 下表2中总结了富马酸丙酚替诺福韦片与可能合用的药品之间的药物相互作用信息(“↑”表示增加,“↓”表示降低,“↔”表示无变化;“b.i.d.”表示每日两次,“s.d.”表示单次给药,“q.d.”表示每日一次;“IV”表示静脉方式)。所述药物相互作用基于采用丙酚替诺福韦开展的研究得出,或者是使用富马酸丙酚替诺福韦片时可能出现的药物相互作用。 表2:富马酸丙酚替诺福韦片与其他药品之间的相互作用 a、所有相互作用研究均在健康志愿者中进行 b、所有无作用界限范围为70%~143% c、使用恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究 d、一种敏感性CYP3A4底物 e、使用艾维雷伟/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究 f、使用恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦固定剂量复合片剂开展研究 g、索磷布韦的主要循环核苷代谢产物 h、额外使用伏西瑞韦100mg开展研究,已达到HCV感染患者中的预期伏西瑞韦的暴露量
药理毒理药理作用 作用机制 丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体(2'-脱氧腺苷一磷酸类似物)。丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝脏摄取性转运体OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦。细胞内替诺福韦随后经过磷酸化,形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦借助HBV逆转录酶整合嵌入病毒DNA(这会导致DNA链终止),从而抑制HBV复制。 替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)有特异性活性。基于包括线粒体DNA分析在内的多项试验,二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的一种弱抑制剂,且在体外无线粒体毒性迹象。 抗病毒活性 在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株的抗病毒活性。丙酚替诺福韦的EC50(50%有效浓度)值范围为34.7至134.4nM,EC50总体平均值为86.6nM。HepG2细胞中的CC50(50%细胞毒性浓度)>44400nM。 耐药性 在对接受富马酸丙酚替诺福韦片治疗的海外患者进行的汇总分析中,针对出现病毒学突破(HBVDNA<69IU/mL之后连续2次随访的HBVDNA≥69IU/mL,或相对于最低值HBVDNA增加1.0log10或以上)的患者、HBVDNA≥69IU/mL的患者(仅第96周)或在第24周或之后提前停药时HBVDNA≥69IU/mL的患者,执行了配对基线和治疗期HBV分离株的序列分析。在第48周(N=20)和第96周(N=72)的海外患者分析中,未在这些分离株中鉴别出与富马酸丙酚替诺福韦片耐药性相关的氨基酸取代(基因型和表型分析)。 交叉耐药性 在HepG2细胞中评估了丙酚替诺福韦对一组含核苷(酸)逆转录酶抑制剂突变的分离株的抗病毒活性。表达与拉米夫定耐药性相关的rtV173L、rtL180M和rtM204V/I取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感(EC50变化倍数<2)。表达与恩替卡韦耐药性相关的rtL180M、rtM204V+rtT184G、rtS202G或rtM250V取代的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感。表达与阿德福韦耐药性相关的rtA181T、rtA181V或rtN236T单突变的HBV分离株仍对丙酚替诺福韦敏感;但是,表达rtA181V+rtN236T的HBV分离株显示对丙酚替诺福韦的敏感性降低(EC50变化倍数为3.7)。尚不清楚这些取代的临床相关性。 非临床毒理学 在大鼠和犬中进行的非临床研究显示骨骼和肾脏是主要的毒性靶器官。在替诺福韦暴露量至少是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的四倍时,在大鼠和犬中观察到BMD降低这一骨骼毒性。在丙酚替诺福韦和替诺福韦暴露量分别约是丙酚替诺福韦给药后预计暴露量的4和17倍时,在犬眼部出现了极轻微的组织细胞浸润。 在常规遗传毒性分析中丙酚替诺福韦无致突变性或致染色体断裂性。 与富马酸替诺福韦酯相比,丙酚替诺福韦给药后,大鼠和小鼠中的替诺福韦暴露量较低,所以仅使用富马酸替诺福韦酯进行了致癌性研究和大鼠围产期-产后研究。使用替诺福韦酯(富马酸盐形式)进行的致癌可能性常规研究与使用替诺福韦酯(富马酸盐形式)或丙酚替诺福韦进行的生殖和发育常规研究显示对人类无特殊危害。在大鼠和兔中进行的生殖毒性研究显示对交配、生育力、妊娠或胎仔参数无影响。但是,在母体毒性剂量下的围产期-产后毒性研究中,富马酸替诺福韦酯降低了幼仔的活力指数和体重。对小鼠进行的长期经口给药致癌性研究显示,十二指肠肿瘤发病率较低,认为这可能与在600mg/kg/天的高剂量下胃肠道药物局部浓度较高相关。尚未确定小鼠肿瘤形成的机制及对于人类的潜在相关性。
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