产品介绍本品与二甲双胍联用:当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时,可与二甲双胍联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 本品与二甲双胍和磺脲类药物联用:当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时,可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用,配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。 本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒(患者)的治疗
用法用量推荐剂量
本品的推荐起始剂量为100mg每天一次,当天第一餐前服用。对于耐受本品100 mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60 ml/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,剂量可增加至300 mg每天一次(参见【注意事项】、【药理毒理】)。对于血容量不足的患者,开始本品治疗前建议纠正这种情况(参见【注意事项】、【老年用药】)。
肾损害患者
在开始本品治疗前,建议评估肾功能,并在治疗开始后定期进行评估。
轻度肾损害(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)的患者无需调整剂量。
对于中度肾损害(eGFR≥45至<60 ml/min/1.73 m2)的患者,本品的剂量限制为100 mg每天一次。
对于eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者,不建议使用本品。
当eGFR持续低于45 ml/min/1.73 m2时,不建议使用本品(参见【注意事项】)。
eGFR低于30 ml/min/1.73 m2的患者禁止使用本品(参见【注意事项】)。
肝损害患者
轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展临床研究,故不推荐重度肝损害患者使用本品。
与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用
如果一种UGT诱导剂(例如:利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦)与本品联合使用,则对于目前耐受本品100 mg每天一次的剂量、eGFR≥60 ml/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,可考虑增加剂量至300 mg每天一次(参见【药物相互作用】)。
对于eGFR≥45至<60 ml/min/1.73 m2并联合使用UGT诱导剂的患者,可考虑使用另一种降糖药。
禁忌对本品有严重过敏反应史的人群,如过敏反应或血管性水肿(参见【注意事项】);重度肾损害(eGFR低于30 ml/min/1.73 m2)、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者(参见【注意事项】、【用法用量】)。
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期
风险总结
基于动物研究数据显示的肾脏不良反应,不建议在妊娠中晚期使用本品。
孕妇接受本品治疗的数据有限,不足以确认重大出生缺陷或流产风险是否与药物有关。妊娠期间糖尿病控制不佳会对母亲和胎儿造成风险。
妊娠前已有糖尿病且HbA1c > 7%的女性,重大出生缺陷的预计背景风险为6 ~ 10%,HbA1c > 10%的女性中报告的预计背景风险高达20 ~ 25%。适应症人群中流产的预计背景风险未知。在美国普通人群中,临床上认定的孕妇的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2 ~ 4%和15 ~ 20%。
临床注意事项
母体和/或胚胎/胎儿的疾病相关风险
妊娠期间糖尿病控制不佳会增加孕妇糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、提早分娩、死产、分娩并发症的风险。糖尿病控制不佳会增加胎儿的重大出生缺陷、死产、巨婴相关疾病的风险。
哺乳期
风险总结
尚无有关本品是否存在于人类乳汁、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的信息。鉴于人类肾脏发育成熟的过程发生在子宫内及出生后的头2年,此时本品可能通过哺乳造成婴儿的药物暴露而对人类肾脏的发育产生风险。
由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应,建议在哺乳期间不要使用本品。
儿童用药尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药据国外文献报道
在9项相关临床研究中,共有2034例65岁及以上患者及345例75岁及以上患者暴露于本品。
使用本品治疗的患者中,与年轻患者相比,65岁及以上患者血管内血容量减少相关的不良反应(例如:低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥、脱水)发生率更高,尤其是每天300 mg剂量组;75岁及以上患者的不良反应发生率增加的更明显(参见【用法用量】、【不良反应】)。本品对比安慰剂组,HbAlC的降低在老年患者中(65岁及以上;对比安慰剂组,本品100 mg组降低-0.61%,本品300 mg组降低-0.74%)要比在年轻患者中(对比安慰剂组,本品100 mg组降低-0.72%,本品300 mg组降低-0.87%)幅度小。
药物相互作用据国外文献报道
UGT酶诱导剂
利福平:联合使用卡格列净与利福平(多种UGT酶的非选择性诱导剂,包括UGT1A9和UGT2B4)能够降低卡格列净的药时曲线下面积(AUC)达51%。上述卡格列净暴露降低可能降低疗效。如果这些UGT诱导剂中的一种(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦)必须与本品联合使用,则对于耐受本品100mg每天一次剂量、eGFR>60 ml/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者,可考虑增加剂量至300 mg每天一次。对于eGFR为45至<60 ml/min/1.73 m2,联合使用UGT诱导剂且需要额外血糖控制的患者,可考虑其他降糖治疗(参见【用法用量】和【药代动力学】)
地高辛
当与本品300 mg联合使用时,地高辛AUC和平均峰浓度(Cmax)升高(分别为20%和36%)(参见【药代动力学】)。应对联合使用本品和地高辛治疗的患者进行适当的监测。
阳性尿糖检测
接受SGLT2抑制剂治疗的患者不推荐使用尿糖检测来监测血糖控制情况,因为SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄并导致阳性尿糖检测结果。使用其他方法监测血糖控制情况。
干扰1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)检测
不推荐使用1,5-脱水葡萄糖醇检测监测血糖控制情况,因为1,5-AG测量在评估接受SGLT2抑制剂治疗患者的血糖控制情况是不可靠的。使用其他方法监测血糖控制情况。
药理毒理药理作用
卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂。肾小管管腔滤过的葡萄糖主要经表达于近端肾小管的SGLT2进行重吸收,卡格列净通过抑制SGLT2减少肾脏对滤过葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈(RTG),增加尿糖排泄,从而降低血糖。
毒理研究
遗传毒性
卡格列净Ames试验结果为阴性。体外小鼠淋巴瘤试验有代谢活化条件下试验结果为阳性,无代谢活化条件下试验结果为阴性。大鼠体内微核试验、彗星试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠经口给予卡格列净高剂量达100mg/kg(雄性大鼠和雌性大鼠的暴露量分别相当于临床推荐剂量300mg下暴露量的14倍和18倍),虽然在最高的给药剂量下引起生殖参数的轻微改变,包括精子运动速度降低、异常精子数量增加、黄体数量轻微减少、着床数减少、每窝胎仔数减少,但对大鼠的交配、雄性生育力、生殖能力无影响。
在大鼠和兔胚胎-胎仔毒性试验中,卡格列净给药时期与人器官形成期的头3个月一致。在器官形成期孕大鼠给予卡格列净剂量达100mg/kg/天,孕兔剂量160mg/kg/天,或大鼠在从怀孕6天到生产后21天,(以AUC计算,暴露量约为临床剂量300mg下的19倍),未观察到因母体毒性引起的发育毒性。
幼大鼠自出生后第21~90天直接给予卡格列净4、20、65、100mg/kg,各剂量组幼鼠均出现肾脏重量增加、剂量相关的肾盂和肾小管扩张。以AUC计,该试验最低给药剂量≥临床剂量300mg下暴露量的0.5倍。这些结果随着药物的暴露发生于大鼠肾脏发育期(相当于人类肾脏发育的中晚期)。幼年动物中出现的肾骨盆扩张现象在1个月的恢复期内没有完全恢复。
卡格列净可泌入大鼠乳汁,乳汁中/血浆为1.4倍。
致癌性
在CD1小鼠和SD大鼠2年研究中评估了致癌性。
小鼠给予卡格列净在10、30和100mg/kg(≤临床剂量300mg暴露量的14倍),未发现肿瘤发生率升高。
所有剂量组(10、30和100mg/kg)的雄性大鼠中睾丸间质细胞瘤均显著增加,这被认为是继发于促黄体生成素(LH)的增加。在一项12周的临床试验中,未见给予卡格列净的男性体内LH升高。
在100mg/kg剂量,暴露量大约为临床剂量300mg的12倍,雄性和雌性大鼠中肾小管腺瘤和癌、肾上腺嗜铬细胞瘤发生率显著性增加。同时,在100mg/kg剂量下雄性大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤具有显著性增加,雌性大鼠出现数量上的增加。高剂量卡格列净导致的碳水化合物吸收不良,被认为是大鼠肾脏和肾上腺肿瘤发生的一个极其相关的事件。卡格列净剂量达临床推荐剂量300mg的2倍时,临床试验中未见人碳水化合物吸收障碍。
储藏避光,密封保存