产品介绍1. 本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)成人患者,使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者。
2. 本品适用于对免疫抑制治疗(IST)疗效不佳的重型再生障碍性贫血(SAA)成人患者。基于一项 II 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。
用法用量本品空腹口服,口服 2 小时后方可进餐,避免与餐同服。以下产品应在服药后至少 2 小时使用,包括乳制品(例如牛奶、酸奶、乳酪和冰淇淋等)或者含多价阳离子(例如铝、钙、镁、铁、硒和锌)的矿物质补充剂。
成人原发免疫性血小板减少症(ITP)患者:
应采用能使血小板计数达到并维持 ≥ 50 × 109/L 的最低剂量。基于用药后血小板反应情况进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床试验中,血小板计数通常在本品治疗开始后 1-2 周内升高,在治疗终止后 1-2 周内下降。
初始剂量:
本品在 ITP 患者中建议的初始剂量为 2.5 mg,每日一次。
监测和剂量调整:
在治疗过程中,应监测血小板计数,根据血小板计数情况,采用能使血小板计数达到并维持 ≥ 50 × 109/L 的最低剂量,最高剂量不可超过每日 7.5 mg。具体参照表 1 所列的血小板计数情况进行剂量调整。本品在 ITP 患者中,无论增量还是减量,请参照表 2 的剂量调整级别依次增减。 24 小时内使用本品的次数不应超过 1 次。
若患者使用本品时合并其他 ITP 药物治疗,经医生判断后,可以调整所合并的药物剂量,以避免本品治疗期间血小板计数过高。
在本品的第一次给药以及任何剂量调整过后,应监测血小板计数,至少每周一次,监测 2-3 周,观察患者血小板计数的变化情况,考虑是否进一步调整剂量。若患者达到剂量稳定(剂量维持 3 周不变),可适当降低血小板监测频率(如 2-4 周一次)。
停药
对于 ITP 患者,本品以 7.5 mg 每日一次剂量治疗 4 周后,如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平,应停止本品治疗。停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规,每周一次,至少 4 周。
如出现血小板过度升高或重要的肝功能检测异常(参见表 1 和【注意事项】),需停止本品治疗。
重型再生障碍性贫血(SAA)患者:
应采用能使血小板计数达到并维持应答的最低剂量,后续根据血小板计数调整剂量。开始治疗时需由低至高滴定治疗剂量。在临床试验中,通常需达到 15 mg/日剂量水平时可发生血液学应答。
初始剂量:
本品在 SAA 患者中建议的初始剂量为 7.5 mg,每日一次。
监测和剂量调整:
在治疗过程中,应定期监测血小板计数,根据血小板计数情况,每 2 周调整一次剂量,直至达到维持血小板应答的最低剂量。最高剂量不可超过每日 15 mg。具体参照表 3 所列的血小板计数情况进行剂量调整。 停药
对于 IST 疗效不佳的 SAA 患者,本品治疗 24 周后,如未发生血液学应答 (应答标准参见【临床试验】),建议停止本品治疗如果观察到新的细胞遗传学异常,请考虑停用本品(参见【注意事项】)。如出现血小板过度升高或重要的肝功能检测异常,则需停止本品治疗(参见表 3 和【注意事项】)。
特殊人群
肝功能不全:
目前尚无针对肝功能不全患者进行的药代动力学研究及临床试验数据, 建议肝功能损害患者慎用本品。
建议开始本品治疗前,测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆红素水平。如患者在开始用药前伴随重要的肝功能检测异常(参见【注意事项】),不建议使用本品治疗。
治疗期间,应监测肝功能指标(参见【注意事项】)。
肾功能不全:
目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究及临床试验数据。 建议肾功能损害患者慎用本品。
老年人:
老年患者无需进行剂量调整(参见【老年用药】)。
儿童:
尚无本品用于 18 岁以下患者的临床试验资料。
禁忌对本品活性成分或任何辅料过敏者禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕 有生育能力的女性在使用本晶治疗期间和停用本品治疗至少7天内应使用有效的避孕方法。 孕妇 目前尚无本晶用于妊娠期女性的相关资料,尚不确定本品对人体妊娠的影响(动物数据参见[药理毒理] ).妊娠期间不应使用本品,除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。如孕妇或有生育能力的妇女接受本晶治疗,应充分告知惠者本品对胎儿的潜在风险。 哺乳期妇女 尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。 因为许多药物都经人乳汁排泄,因此必须考虑母乳喂养对婴儿的获益以及本品治疗对母亲的获益,再决定是否停止母乳喂养成继续1停止使用本品治疗。 生育力 尚未进行海曲泊帕乙醇肢对两性生育力的研究。本晶对两性生育力的影响尚不清楚。
儿童用药尚无本品用于18岁以下患者的临床试验数据
老年用药本品用于 65岁及以上患者的经验有限。在本品的临床试验中,年龄65岁及以上的患者共19例(3.1%) ,和较年轻的患者相比,本品的安全性和有效性总体上未观察到临床显著差异。 尚无在 85岁以上老年患者中的用药经验。
药物相互作用目前尚未进行体内药物相互作用研究, 以下为基于体外试验的分析, 本品对其他药品的作用 BCRP底物 体外研究证实,本品是乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂,联用本品可能公增加BCRP底物的暴露量。他汀类药物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和帝伐他汀均为BCRP底物,目前尚无体内药物相互作用的结果,联用时应仔细监测他汀类药物的副作用,如有必要,可考虑减少他汀的用量 CYP450酶的底物 在CYP450酶体外抑制和诱导实验中,评估了海曲泊帕乙醇胺对多种CYP酶的作用。结果显示:海曲泊帕乙醇胺对CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1无抑制作用(C>50uM),对CYPIA2、CYP2C9和CYP3A4仅存在较弱的抑制。 (ICw>10yM),酶诱导实验结果提示其对CYPIA2、CYP2B6和CYP3A4都不具有诱导作用虽然未在人体中评估海曲泊帕乙醇肢对CYPIA2、CYP2C9 和CYP3A4底物药代动力学的影响,根据现有体外研究结果推测,海曲泊帕乙醉胺与CYP450底物发生药物相互作用的可能性较低。 其他转运体 现有体外研究表明,本晶不是P-gp. OATP. OAT和OCT转运体的抑制剂。 其他药品对本品的作用 UGT抑制剂 人体微粒体研究发现多种亚型的UGT酶(UGTIAI、 1A3、 1A4、 1A6、 1A9、 2B7和2B15)均参与了海曲泊帕的 葡萄糖醛酸化,单个UGT酶对其葡萄糖醛酸化的贡献不大,本品和UGT抑制剂联用预计不会发生临床药物相互作用。 CYP450酶的抑制剂和诱导剂 通过体内代谢途径判断,CYP450 代谢酶不参与海曲泊帕乙醇胺原形药物的代谢,因此联合使用本品和CYP450的 诱导剂或抑制剂,预计不会发生临床药物相互作用。 食物相互作用 与空腹给药相比, 单次口服7.5 mg本品后lh进食高脂肪高热量餐,本品的Cmax和AUC。.分别降低约56%和75%;单次口服7.5 mg本品后2h进食高脂肪高热量餐,本品的Cmax和AUC.分别降低约44%和61%。因此建议本品空腹服用,服用2小时后方可进餐,避免与餐同服。
药理毒理海曲泊帕乙醇胺为口服可吸收的、小分子人血小板生成素(TPO)受体激动剂。在体外试验中,海曲泊帕乙醇胺可促进TPO受体依赖性的32D-MPL细胞株的增殖,促进人脐带血CD34*细胞的增殖和分化。 毒理研究 因TPO受体独特的特异性,海曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、犬的血小板生成,因此,动物数据无法完全模拟海曲泊帕乙醇胺在入体中的作用。 遭传毒性 海曲泊帕乙醇胺Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。 生殖毒性 生育力和早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠于交配前4周至交配期结束、雌性大鼠于交配前2周至妊娠第7天经口给予海曲泊帕乙醇胺10、50、 200 mg/kg/天(以体表面积计,分别相当于SAA患者15 mg/天剂量的6.5、32、129倍,相当于ITP患者7.5 mg/天剂量的13、64、258倍),200 mgkg/天剂量下精子活动度降低,雌鼠黄体数、着床数降低,活胎数降低,着床后丢失率增加,未见毒性反应剂量(NOAEL)为50 m/kg/天。胚胎胎仔发有毒性试验中,大鼠于妊娠第6-15天经口给予海曲泊帕乙醇胺10、50、 200 mg/kg/天(以AUC计,分别相当于SAA患者在15 mg/天剂量时稳态暴露量的1.5、38.2、 128.6倍, 相当于ITP患者在7.5 mg/天剂量时暴踞量的11.0、281.6 947.9 倍),200 mg/kg/天剂量下胎仔体重降低,未见致畸性。兔于妊娠第6-19天皮下注射给予海曲泊帕乙醇胺0.5、2.5、 7.5mg/kg/天(以AUC计,相当于SAA惠者在15 mg/天剂量时稳态暴露量的0.2、3和11倍,相当于ITP患者在7.5 mg/天剂量时暴露量的1.8、19,7和81:2倍),可见母体毒性,胎仔动脉分支异常发生率星剂量 相关性升高;兔活胎仔中可检测到药物,说明可通过胎盘屏障。 围产期毒性试验中,大鼠于妊娠第6天至哺乳期结束(哺乳第21天)经口给予海曲泊帕乙醇胺剂量达50 mg/kg/天(以AUC计,相当于SAA患者在15 mg/天剂量时稳态暴露量的26倍,相当干ITP患者在7.5 mg/天剂量时暴露量的189.6倍)时,对母体和子代发育未见不良影响:母体乳汁和子代(FI代)血浆中可检测到药物,母体给药后子代的血药浓 度随剂量而升高,说明可通过血乳屏障。 致癌性 在Tg rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验和大鼠2年致癌性试验中,小鼠经口给予海曲泊帕乙醇胺达300 mgkg/天(以AUC计,相当于SAA患者在15 ing/天剂量时稳态暴路量的9.6倍,相当于ITP患者在7.5 mg/天剂量时暴器量的70.7倍),大鼠剂量达15 mg/kg/天(以AUC计,相当于SAA患者在15 mg/天剂量时稳态暴露量的8.5倍,相当于 ITP患者在7.5 mg/天剂量时暴露量的62.7倍),未见致癌性。 幼龄动物毒性 大鼠于7-9日龄开始每天一次连续8周潍胃给予海曲泊帕乙醇胺3、15 和45 mg/kg (以AUC计,分别相当于SAA患者在15 mg/天剂量时稳态暴露量的0.3、7、 33倍),15、 45 mg/kg剂量下眼科检查异常发生率略高(玻璃体或晶状体异常),雌性动物自主活动略有减少,未见明显的全身毒性反应和发育毒性。
储藏遮光,密封,25℃以下保存