产品介绍治疗原发性高血压。本品用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
用法用量每日1次2.5-10mg对于治疗高血压有效,而缬沙坦有效剂量为80-320mg。在每日1次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中,使用5-10mg的氨氯地平和80-320mg的缬沙坦,降压疗效随着剂量升高而增加。缬沙坦的不良反应通常与剂量无关;氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的(主要是外周水肿)也有剂量非依赖性的,前者比后者常见。用单药治疗不能充分控制血压的患者,可以改用倍博特。添加治疗:氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时,未能充分控制血压的患者可以改用倍博特进行联合治疗。氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者,可以用倍博特,以较低剂量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。替代治疗:为方便给药,接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的倍博特进行治疗。停用β受体拮抗剂的相关信息,请参见注意事项。氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。建议倍博特与水同服。肝肾功能损伤:轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。如果重度肾功能损伤,则应慎用(见禁忌)。肝损伤或胆道阻塞性疾病患者也应慎本品。
禁忌对本品活性成份或者任何一种赋形剂过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。目前尚无重度肾功能损伤(肌酐清除率<10ml/min)患者的用药数据。遗传性血管水肿患者及服用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂治疗早期即发展成血管性水肿的患者应禁用本品。不能再 2 型糖尿病患者合用血管紧张素受体拮抗剂(ARBS)(包括缬沙坦)或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)与阿利吉仑(见【药物相互作用】)。
孕妇及哺乳期妇女用药育龄妇女:作为直接作用于肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)的药物,准备妊娠的妇女应禁用Exforge。医疗机构专业人员处方中涉及作用于RAAS的药物时,应告诉育龄妇女妊娠期间服用这些药物的可能危害。妊娠期:作为直接作用于RAAS的药物,孕妇(【禁忌】)应禁用本品。鉴于血管紧张素Ⅱ拮抗剂的作用机制,不能排除其对胎儿的危害。已经有报告表明:在妊娠第2个和第3个3个月时,子宫内给予血管紧张素转化酶抑制剂(作用于RAAS的一种特定类别的药物)会给发育中的胎儿带来损伤,或者导致胎儿死亡。此外,在回顾性资料中有在妊娠第1个3个月时使用血管紧张素转化酶抑制剂存在先天缺陷的潜在性风险。已有孕妇无意中服用缬沙坦时,发生自然流产、羊水过少和新生儿肾功能不全的报告。与其它直接作用于RAAS的药物相似,妊娠期妇女不应使用本品(见【禁忌】)。对于育龄妇女,医生在处方作用于RAAS的药物时应告知其该类药物在妊娠期的潜在风险。如果用药期间发现妊娠,应立即停用本品。没有关于孕妇使用氨氯地平的充分临床数据。氨氯地平动物研究显示当剂量为最大推荐剂量10mg的8倍时出现生殖毒性(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在对照临床研究中,323(22.5%)接受本品治疗的高血压患者年龄≥65岁,79(5.5%)名患者年龄≥75周岁。未观察到本品在此患者人群中的有效性和安全性具有总体差异,但不排除某些老年患者对药物更敏感。氨氯地平:苯磺酸氨氯地平片研究中,年龄在65周岁及以上的受试者人数不足,不能确定他们的药物反应是否与年轻受试者有所不同。其他临床经验中没有发现老年患者和年轻患者之间有不同的反应。通常来说,需谨慎选择老年患者中用药的剂量,一般从最低剂量开始,老年患者的肝、肾和心脏功能降低的发生率较高,并经常伴有其他疾病或正在接受其他药物治疗。氨氯地平在老年患者中的清除率降低,导致AUC升高约40-60%,因此老年人使用氨氯地平时,通常使用较低起始剂量2.5mg/天开始治疗。缬沙坦:在缬沙坦的对照临床研究中,1214(36.2%)名接受了缬沙坦治疗的高血压患者年龄在65周岁或以上,265(7.9%)名患者年龄在75周岁或以上。在此患者人群中,没有观察到缬沙坦的有效性或安全性有总体差异,但不排除某些老年个体对药物更敏感。
药物相互作用氨氯地平
氨氯地平可以与噻嗪类利尿药、α-受体拮抗剂、β-受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、抗生素和口服降血糖药物合用。
钙通道阻滞剂可干扰茶碱和麦角胺的细胞色素 P450 依赖性代谢。由于目前没有获得氨氯地平与茶碱或麦角胺合用的体内或体外相互作用研究的数据,因此建议在开始合用时,定期监测茶碱或麦角胺的血药浓度。
对人血浆进行的体外研究表明,氨氯地平不会影响地高辛、苯妥英、香豆素、华法林和吲哚美辛的血浆蛋白结合率。
辛伐他汀:多剂量 10 mg 氨氯地平和 80 mg 辛伐他汀合并给药与单独给予辛伐他汀相比辛伐他汀的暴露升高 77%。建议氨氯地平给药患者辛代他汀的剂量限制到每天 20 mg。
CYP3A4 抑制剂:老年高血压患者每口给于 180 mg 地尔硫卓和 5 mg 氨氯地平使得氨氯地平的全身暴露升高 1.6 倍,但是,CYP3A4 的强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康畔,利托那韦)可能比地尔硫卓更能升高氨氯地平血浆浓度。因此当氨氯地平与 CYP3A4 抑制剂合开给药时应谨慎。
CYP3A4 诱导剂:尚无关于 CYP3A4 诱导剂对氨氯地平定量影响的信息。当氨氯地平与 CYP3A4 诱导剂合并给药时应对患者进行充分的临床作用监测。
特殊研究:其他活性物质对氨氯地平的影响
西咪替丁
氨氯地平与西咪替丁合用不改变氨氯地平的药代动力学。
葡萄柚汁
20 例健康志愿者的研究表明,同时 240 mL 葡萄柚汁与单剂量氨氯地平(5 mg 或 10 mg)合用,导致氨氯地平的 Cmax 和 AUC 略有升高。
铝/镁(抗酸剂)
铝/镁抗酸剂与单剂量氨氯地平合用,对氨氯地平的药代动力学无显著影响。
西地那非
原发性高血压患者体内,单剂量西地那非(100 mg)不会影响氨氯地平的药代动力学参数。氨氯地平与西地那非合用时,每种药物独立地发挥其自身的降压作用。
特殊研究:
氨氯地平对其他活性物质的影响阿伐他汀氨氯地平(10 mg)多次给药合并使用阿伐他汀(80 mg),阿伐他汀的稳态药代动力学参数无显著改变。
地高辛
健康志愿者研究结果表明,氨氯地平与地高辛合用,地高辛的血浆浓度和肾清除率无变化。
乙醇(酒精)
氨氯地平(10 mg)单次和多次给药,对乙醇的药代动力学无显著影响。
华法林
氨氯地平与华法令合用,华法林对健康男性志愿者凝血酶原时间的影响无显著改变。
环孢素
药代动力学研究表明,氨氯地平对环孢素的药代动力学无显著影响。
缬沙坦
由于缬沙坦几乎不经过代谢,临床没有发现与诱导或抑制细胞色素 P450 系统的药物发生相互影响。
虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合,但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法令)发生相互作用。
没有缬沙坦与锂合用的经验。所以建议在缬沙坦与锂合用时,定期监测血清锂浓度。
与保钾利尿剂(如螺内脂、氨苯喋啶、阿米洛利)联合应用时,补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此,联合用药时需要注意。
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或阿利吉仑双重阻断肾素-血管紧张素系统(RAS):与单药治疗比较,联合使用 ARB(包括缬沙坦)与作用于 RAS 的其他药物,会使低血压、高钾血症、肾功能异常的风险增加。当联合使用本品与其他影响 RAS 的药物,应当密切监测血压,肾功能和电解质(见【注意事项】)。
避免在严重肾功能受损(GRF<30 ml/min)的患者联合使用 ARB(包括缬沙坦)或 ACEI 与阿利吉仑(见【注意事项】)。
不能再 2 型糖尿病患者合用 ARB(包括缬沙坦)或 ACEI 与阿利吉仑(见【禁忌】)。
包括选择性环氧合酶-2-抑制剂(COX-2 抑制剂)的非甾体抗炎药(NSAIDs);
血管紧张素受体 II 拮抗剂与 NSAIDs 合用时,可能削弱其抗高血压作用。而且,老年、体液容量减少(使用利尿剂治疗的患者)或肾功能损害患者合用血管紧张素 II 受体拮抗剂与 NSAIDs 药物治疗可能导致肾功能恶化,风险增加,因此缬沙坦治疗患者开始合用 NSAIDs 治疗或调整治疗时应监测患者肾功能情况;
锂剂:有报告显示联合使用锂剂与 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂,可引起可逆性血清锂浓度升高和锂中毒,因此,合并用药期间建议小心监测血清锂浓度水平,如果同时使用利尿剂,锂中毒的风险可能会随着本品的使用进一步增加。
转运蛋白:人肝脏组织进行的一项体外研究,结果表明,缬沙坦是肝脏摄取转运蛋白 OATP1B1 和肝脏外排性转运蛋白 MRP2 的废物,合并使用摄取性转运蛋白抑制剂(利福平、环孢素)或者外排性转运蛋白抑制剂(利托那韦)可能会增加缬沙坦的全身暴露量。
药理毒理本品包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份,这两种成份在控制血压方面作用机制互补:氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物,缬沙坦属于血管紧张素 Il 拮抗剂类药物。两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。
临床前安全性信息
氨氯地平、缬沙坦
在数个动物种属中进行了各种氨氯地平/缬沙坦临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续 13 周的动物研究,并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。
一项为期 13 周的大鼠口服毒性研究结果显示,给予雄性大鼠 ≥ 3/48 mg/kg/天的剂量以及给予雌性大鼠 ≥ 120/7.5 mg/kg/天的剂量后,出现氨氯地平/缬沙坦相关性胃炎症。针对狨猴进行的为期 13 周的研究中,尽管在高剂量组中观测到大肠炎症,但在给予任何剂量后均未观测到胃炎症,本品临床实验结果显示复方制剂与各成分的治疗相比,其胃肠不良反应的发生率并未升高。
大鼠口服给药胚胎-胎儿发育研究中,给予剂量水平 5:80 mg/kg/天氨氯地平;缬沙坦 10;160 mg/kg/天氨氯地平;缬沙坦和 20:320 mg/kg/天氨氯地平,缬沙坦。高剂量复方用药组发现与治疗有关的母体和胎儿影响(发育延迟和改变,同时有显著的母体毒性)。胚胎-胎儿影响未观察到不良作用水平(NOAEL)为 10:160 mg/kg/天氨氯地平,缬沙坦;这些剂量分别是 MRHD 用药患者(10:320 mg/60 kg)全身暴露的 4.3 倍和 2.7 倍。
氨氯地平,缬沙坦复方药物没有检测致突变性,致畸变性,对生育行为的影响或者致癌性。因为没有证据表明这两种药物之间存在相互作用。
氨氯地平
氨氯地平有充分的临床和非临床安全性数据。致癌性研究,致突变研究没有观察到相关发现。
致癌性
按照日剂量 0.5,1.25 和 2.5 mg/kg 将氨氯地平加到食物中,大鼠和小鼠连续服用两年,没有发现任何致癌迹象。最高剂量(以 mg/m2 为单位,小鼠与临床最大推荐剂量 10 mg 相似,而大鼠是其两倍)接近小鼠的最大耐受剂量,但不是大鼠的最大耐受剂量。
致突变性
致突变性研究表明,在基因和染色体水平上没有出现药物相关性影响。
对生育能力的影响
大鼠给予剂量高达服用 10 mg/kg/天氨氯地平(交配前,雄性动物连续服用 64 天,雌性动物连续服用 14 天),对大鼠的生育能力没有影响。该剂量为体重 50 kg 的患者最大人用推荐剂量 70 mg 的 8 倍(以 mg/m2计)。怀孕的大鼠和家兔在各自的主要器官发生阶段,口服剂量高达 10 mg 氨氯地平/kg/天氨氯地平马来算盐没有发现致畸性或胚胎-胎儿毒性,但是窝仔数量显著降低(约 50%),宫内死亡数量显著升高(约 5 倍)。该剂量下氨氯地平延长大鼠妊娠时间和产程。
分别对氨氯地平的致突变性,致畸性,生殖行为影响以及致癌性进行检测,结果均为阴性。
缬沙坦
分别对缬沙坦的致突变性,致畸性,生殖行为影响以及致癌性进行检测,结果均为阴性。
在数个动物种属中进行的各种临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。临床前安全性研究中,高剂量缬沙坦(200~600 mg/kg/体重)造成大鼠红细胞参数降低(红细胞、、血红蛋白、红细胞压积)以及肾血流动力学变化(雄性大鼠血浆尿素轻微升高,以及肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多),大鼠试验中的这些剂量(200 和 600 mg/kg/天)分别是最大人用推荐剂量(以 mg/m2)的约 6 倍和 18 倍(计算时假定体重 60 千克的患者口服剂量为 320 mg/天),狨猴使用类似剂量出现类似变化,不过情况更严重,特别是肾脏变化发展成肾病,包括尿素和肌酐升高,在这两种动物中还发现了肾小球旁细胞增生,所有变化均是由缬沙坦的药理学作用引起导致低血压时间延长,特别是在绒猴中。
人用治疗剂量的缬沙坦与肾小球旁细胞增生没有相关性。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究(III 期)中,大鼠给予 ≥ 200 mg/kg/天缬沙坦时观察到胎儿毒性和母体毒性,家兔中观察到胎儿和母体毒性的剂量 ≥ 10 mg/kg/天,在围产期和出生后发育毒性(III 期)研究中,怀孕晚期和哺乳期间大鼠子代给予 600 mg/kg 药物发现存活率稍有降低,发育稍有延迟。
储藏密封,30 ℃ 以下保存