产品介绍本品适用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者。
用法用量本品推荐剂量为240mg(4x60mg/片),每日一次,口服给药。本品可以单独服用或与食物同服。本品应当伴水整片吞服。如错过了1次用药,应尽快在当天补服药物,次日仍按正常计划服药。勿额外服用阿帕他胺片以弥补漏服剂量
禁忌1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。2、妊娠期或计划怀孕的妇女(见【孕妇及哺乳期妇女用药】项)。
孕妇及哺乳期妇女用药男性和女性的避孕方法尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本品治疗期间和末次给药后3个月内,患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时,应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。妊娠阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女(见【禁忌】)。根据其作用机制,在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。哺乳尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。生育力根据动物研究结果,阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力(见【药理毒理】)。
儿童用药尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在临床研究中接受阿帕他胺的1327例患者中,19%的患者年龄小于65岁,41%的患者年龄在65岁至74岁之间,40%的患者年龄在75岁及以上。在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。在接受阿帕他胺治疗的患者(n=1073)中,年龄小于65岁的患者中有39%、65-74岁的患者中有41%、75岁及以上的患者中有49%发生3-4级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗的患者的跌倒发生率随年龄而增加:年龄小于65岁的患者发生率为8%,年龄在65-74岁之间的患者发生率为10%,年龄在75岁以上的患者发生率为19%。
药物相互作用其他药物对阿帕他胺的影响强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂会增加活性成分的稳态暴露量(游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和)。不需要调整初始剂量,但可根据耐受性降低阿帕他胺剂量(见【用法用量】)。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿帕他胺的暴露量。阿帕他胺对其他药物的影响CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和UGT底物在人体中,阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂,也是CYP2C9的弱效诱导剂。阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如有可能,建议换用其它药物;如果继续用药,则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作为UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物的药物合用时,会导致其暴露量减少。如果必须将UGT底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,并评估活性损失情况(见【药代动力学】)。P-gp、BCRP或OATP1B1底物临床研究显示,阿帕他胺是P-糖蛋白(P-gp)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的弱效诱导剂。在稳态下,阿帕他胺使非索非那定(一种P-gp底物)和瑞舒伐他汀(一种BCRP/OATP1B1底物)的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、BCRP或OATP1B1底物的药物合用时,会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gp、BCRP或OATP1B1的底物与阿帕他胺合用,应谨慎使用,如果继续用药,应评估活性损失情况(见【药代动力学】)。
临床试验在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。
TITAN:转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)
TITAN 是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验,1052 例 mHSPC 患者随机(1:1)接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗(N=525)或安慰剂每日一次治疗(N=527)。TITAN 研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或既往接
受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的 Gleason 评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行 分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的 mHSPC 患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义 为存在内脏转移且伴有 1 处骨病灶或者存在 4 处或以上骨病灶,且其中至少 1 处病灶位于脊柱
和骨盆之外的骨骼结构中。
两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 68 岁(范围为 43-94 岁),23%的患者年龄≥75 岁。人种分布情况为白种人 68%,亚洲人 22%,黑人 2%。63%的 患者患有高肿瘤负荷疾病,37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前 列腺放疗或两者兼有。大多数患者的 Gleason 评分为≥8 分(67%)。68%的患者既往接受过抗 雄激素药物(比卡鲁胺、氟他胺或尼鲁米特)治疗。进入研究时,除 1 例安慰剂组患者外,所 有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为 0 或 1 分。
本研究的主要疗效结局指标为总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)。由研究
者评估影像学无进展生存期,定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进
展定义为在骨扫描中发现 2 处或更多新骨病灶并得到确认(前列腺癌工作组 2 标准)和/或软组
织疾病进展。
与随机接受安慰剂治疗的患者相比,随机接受阿帕他胺治疗的患者的 OS 和 rPFS 有统计学 显著改善。OS 的结果基于预先规定的期中疗效分析。TITAN 的疗效结果总结见表 5 以及图 1 和图 2。
在以下患者亚组中观察到一致的 rPFS 改善:疾病肿瘤负荷(高 vs 低),既往多西他赛使 用情况(是或否)和诊断时的 Gleason 评分(≤7 vs.>7)。
在以下患者亚组中观察到一致的 OS 改善:疾病肿瘤负荷(高与低)和诊断时的 Gleason 评分(≤7 与>7)。
阿帕他胺可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间(HR=0.39,95%CI=0.27,0.56;p<0.0001)。
SPARTAN:非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)
SPARTAN(ARN-509-003)是一项全球多中心、双盲、随机(2:1)、安慰剂对照临床 试验,1207 例 NM-CRPC 患者随机分配(2:1)接受口服阿帕他胺 240 mg 每日一次治疗(N=806)或安慰剂每日一次治疗(N=401)。SPARTAN 试验中的所有患者均接受了促性腺 激素释放激素类似物(GnRHa)合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。根据前列腺特异性抗 原(PSA)倍增时间(PSADT)、骨保护剂使用情况和局部区域疾病对患者进行分层。研究入 组具有高危转移风险的患者,定义为入组时的 PSADT≤10 个月。传统影像学检查(例如 CT、MRI 和骨扫描)发现远处转移且经盲态独立中心审查委员会(BICR)证实的患者将被排除。PSA 结果为盲态且不作为停药依据。随机分配至任何一组的患者如果出现经 BICR 证实的放射
学疾病进展、局部区域进展、开始新的治疗、不可接受的毒性或退出研究,则终止治疗。
两个治疗组之间的以下患者人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 74 岁(范围为 48-97 岁),26%的患者年龄≥80 岁。人种分布情况为白种人 66%,亚洲人 12%,黑人 6%。两
个治疗组中有 77%的患者既往接受过前列腺手术或放疗。大多数患者的 Gleason 评分为≥7 分(78%)。进入研究时,15%的患者存在<2 厘米的盆腔淋巴结。73%的患者既往接受过抗雄 激素治疗;69%的患者接受过比卡鲁胺,10%的患者接受过氟他胺。进入研究时,所有患者的 东部肿瘤协作组体能状态(ECOG PS)评分为 0 分或 1 分。
该研究的主要疗效结果指标是无转移生存期(MFS),定义为从随机化到首次经 BICR 证
实为远处转移(定义为骨或软组织新病灶或髂总动脉分叉上方淋巴结肿大)或因任何原因死亡
的时间,以先发生者为准。其他疗效终点为至转移时间(TTM)、无进展生存期(PFS,也包 括局部区域进展)、至症状进展时间、总生存期(OS)以及细胞毒性化疗的开始时间。
与随机接受安慰剂治疗的患者相比,随机接受阿帕他胺治疗的患者的 MFS 和 OS 有统计学 显著改善。TTM、PFS均有改善,进一步证明了主要疗效结果(MFS)。在MFS、TTM和PFS 分析完成后 32 个月,对 OS 和细胞毒性化疗的开始时间进行了最终分析。图 3、图 4 和表 6 总 结了 SPARTAN 中的疗效结果。
表 6: SPARTAN 研究中的疗效结果
对于 MFS,各亚组患者观察到的结果一致,包括 PSADT(≤6 个月或>6 个月)、既 往骨保护剂使用情况(是或否)和局部区域疾病(N0 或 N1)。
阿帕他胺片可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间[HR=0.63(95% CI=0.49,0.81);p=0.0002]
药理毒理药理作用阿帕他胺为雄激素受体(AR)抑制剂,可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑制AR核转位及DNA结合,并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基阿帕他胺是一种活性较弱的AR抑制剂,在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠异种移植模型中,阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡,从而减小肿瘤体积。毒理研究遗传毒性阿帕他胺Ames试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验结果为阴性。生殖毒性在雄性大鼠(给药周期达26周)和犬(给药周期达39周)重复给药毒性研究中,大鼠在给药剂量≥25mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的1.4倍),犬在给药剂量≥2.5mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的0.9倍)时,可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。在雄性大鼠的生育力研究中,以≥25mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的0.8倍)的剂量给药4周后,可见精子浓度和活力下降,精子形态异常增加,交配率和生育率(与未给药的雌性大鼠交配)降低,以及副性腺和附睾重量下降。以150mg/kg/天的剂量(基于AUC,为人暴露量的5.7倍)给药4周后,由于着床前和/或着床后丢失的增加,导致活胎数量减少。在末次给药8周后,雄性大鼠受到的影响可恢复。在大鼠胚胎-胎仔发育毒性研究中,妊娠第6-20天经口给予阿帕他胺25、50、100mg/kg/天,≥25mg/kg/天剂量组(基于AUC,为人暴露量的2.3倍)可见胎仔骨骼变异(骨未骨化、胸腰部短肋过多、舌骨异常)、肛门至生殖器距离缩短和垂体畸形(变圆),≥50mg/kg/天剂量组(基于AUC,为人暴露量的4.4倍)可见着床后丢失率升高、吸收胎,100mg/kg/天剂量组(基于AUC,为人暴露量的5.6倍)无妊娠或活胎。致癌性雄性转基因小鼠(CByB6F1/TgrasH2)经口给予阿帕他胺3、10、30mg/kg/天(基于AUC,为人暴露量的1.2倍)26周,未见明显的给药相关的肿瘤发现。
储藏不超过 30℃保存。置于原包装中,请勿丢弃干燥剂,以避光防潮。