产品介绍用于2型糖尿病。单药治疗:可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。
用法用量口服,推荐剂量5mg,每日1次,服药时间不受进餐影响。 沙格列汀片不得切开或掰开服用。 肾功能不全患者 eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者无需调整剂量。eGFR<45mL/min/1.73m2的患者(包括部分中度或重度肾功能不全的患者)应将剂量调整为2.5mg,每日1次(不考虑进餐)。应该在血透后服用沙格列汀(参见【注意事项】和【药代动力学】)。尚无在腹膜透析患者中应用沙格列汀的研究。重度肾功能不全的患者用药经验非常有限,因此本品用于此类患者时应谨慎。根据肾功能情况,本品的剂量可能应限于2.5mg,因此在本品治疗前建议评估肾功能,并且在常规治疗的同时,应定期评估肾功能(参见【注意事项】和【药代动力学】)。 肝功能受损患者 肝功能受损的患者无需进行剂量调整(参见【药代动力学】)。 强效细胞色素P4503A4/5(CYP3A4/5)抑制剂 与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时,应将本品的剂量限制为2.5mg/天。 与胰岛素合并使用 当沙格列汀与胰岛素合用时,要求降低胰岛素的用药剂量,使出现低血糖的风险降至最低。 本品规格仅为5mg,现有规格无法满足eGFR<45mL/min/1.73m2的肾功能不全患者的用法用量。
禁忌对本品有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)的患者禁止使用(参见【注意事项】和【不良反应】)。
孕妇及哺乳期妇女用药尚未在孕妇中开展充分且良好对照的研究,不推荐孕妇使用。 与其它糖尿病治疗药物一样,沙格列汀只有在确实需要时,在医生指导下才能用于孕妇。 目前尚不清楚沙格列汀是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌,因此,不推荐哺乳期妇女使用。
儿童用药尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性和有效性研究,此外,尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。不推荐儿童患者应用。
老年用药据国外文献报道 7项双盲、对照设计的沙格列汀安全性和有效性临床试验中,11301例随机患者中4751(42.0%)例患者年龄≥65周岁,1210(10.7%)例患者年龄≥75周岁。总体上,³65岁患者和较年轻患者之间的安全性或有效性没有差异。此临床经验尚未确定老年患者和年轻患者对药物反应的差异,因此不能排除一些年长患者对药物反应更敏感的可能。 沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除。因为老年患者肾功能降低的可能性更高,所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。
药物相互作用CYP3A4/5酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量,但对其活性代谢产物5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积(AUC)没有影响。间隔24小时给药,血浆DPP4的活性抑制作用不受利福平影响。因此,不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。 CYP3A4/5酶抑制剂 CYP3A4/5中度抑制剂:地尔硫卓可提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此,和中度CYP3A4/5抑制剂合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP3A4/5强抑制剂:酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5强抑制剂合用时,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。
药理毒理据国外文献报道 药理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂,可降低肠促胰岛激素的失活速率,增高其血液浓度,从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后,从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP),促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素,而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降,但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学 2型糖尿病患者给予沙格列汀后,对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后,DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2~3倍,同时降低胰高糖素浓度,刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低,口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中,沙格列汀日剂量达到40mg时(MRHD的8倍)没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。 毒理研究 重复给药毒性 大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续6个月,剂量≥20mg/kg可见脾脏重量增加,伴有淋巴样增生,肺组织细胞增多症;雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续12个月,5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性,中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞,淋巴细胞和巨噬细胞),动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物(BMS-510849)的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月,3mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕,多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物AUC为MRHD的1倍至3倍。 遗传毒性 沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849的Ames试验结果为阴性。 生殖毒性 雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀,约为4周;雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为人最高推荐剂量5mg(MRHD)的603倍(雄性)和776倍(雌性)时,未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时,胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时,大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀240mg/kg后可见骨盆闭合不完全,发育迟缓,该剂量约为MRHD沙格列汀暴露量(以AUC计)的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时,可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200mg/kg,约为MRHD暴露量的1432和992倍,可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀(沙格列汀MRHD的21倍)后,未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀(沙格列汀MRHD的109倍)合用后,可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂(罕见的神经管缺陷,表现为头骨和脊柱闭合不全)。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000mg/天时暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀,在母体毒性剂量(相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍,活性代谢物暴露量的53倍)时可见雌性和雄性子代体重降低,未见子代功能性或行为毒性。 致癌性 小鼠2年致癌性试验中,经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg/日,大鼠2年致癌性试验中,经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日,未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD暴露量(以AUC计)的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物),大鼠中暴露量约相当于人MRHD的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。
储藏30℃以下保存。