产品介绍本品单药适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺来源的神经内分泌瘤。
用法用量本品应在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。推荐剂量和服用方法:每次 300 mg(6 粒),每日 1 次;连续服药(每 4 周为一个治疗周期)。
禁忌对本品任何成分过敏者禁用。严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘患者禁用。重度肝功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药避孕必须告知育龄妇女本品可能伤害胎儿。育龄妇女服用本品前需做妊娠检查以排除妊娠。育龄妇女需在治疗期间和治疗后1个月内确保有效避孕。男性患者需在治疗期间和治疗后3个月内确保有效避孕。妊娠目前尚无本品对孕妇影响的临床研究。根据其作用机制,当孕妇服用本品时,可能导致对胎儿的伤害。在大鼠发育毒性研究中,当母体暴露量低于临床推荐剂量的人体暴露量时,观察到索凡替尼有致畸性、胚胎毒性和胎仔毒性。因此,妊娠期间禁止使用本品。哺乳目前尚不明确本品是否经人乳汁排泄。由于大多数药物经乳汁排泄,故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间,必须停止哺乳。生育力目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。动物研究的结果表明,索凡替尼可能会损害雄性或雌性生育力(见药理毒理)。
儿童用药目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据,不建议服用本品。
老年用药目前索凡替尼所有临床研究中,共有 87 例老年患者(≥65 岁)接受了索凡替尼治疗,占总暴露人群的 17.9%。与<65 岁患者比较,老年患者的严重不良事件和导致停药的不良事件的发生有增加,分别增加 8.4%和 6.5%。建议老年患者应在医生指导下慎用本品,无需调整起始剂量。
药物相互作用目前尚无本品药物相互作用的临床资料。临床前体外试验表明,索凡替尼主要通过细胞色素P450(CYP450)酶CYP3A4/5代谢,对CYP450酶未见明显的诱导及可逆抑制作用,但对CYP3A4/5有较强的时间依赖性抑制作用。服用索凡替尼期间,患者应避免或慎重合并使用CYP3A4/5抑制剂、诱导剂或底物,如需合用应密切监测不良反应。索凡替尼对转运体P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)均有抑制作用。患者应避免或慎重合并使用P-gp或BCRP底物,如需合用应密切监测不良反应。质子泵抑制剂对索凡替尼口服吸收的影响目前尚无临床研究数据,有待进一步研究。
药理毒理药理作用:索凡替尼为血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的小分子抑制剂,对VEGFR1/2/3的半数抑制浓度(IC50)分别为2nM、24nM、1nM,对bFGFR-1的IC50为15nM。另外,索凡替尼对Fms(CSF-1R)也具有体外抑制作用,IC50为4nM。细胞水平研究显示索凡替尼对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制IC50为16nM,抑制VEGF刺激的KDR磷酸化及下游信号通路。在人源肿瘤裸鼠移植模型中,索凡替尼对肿瘤生长具有抑制作用。毒理研究:遗传毒性索凡替尼细菌回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,经口给予索凡替尼5、15、45mg/kg(雄性)和3、10、30mg/kg(雌性),给药剂量为30mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1倍)时,可见干扰雌鼠生殖功能及胚胎形成,并对雌性大鼠子宫造成损害;给药剂量为45mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1.5倍)时,可致雄鼠体重及摄食量降低,但对亲代雄鼠生殖系统及生殖功能未见干扰或毒性作用。雄、雌鼠给药剂量分别为45mg/kg、10mg/kg(以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的1.4倍、0.3倍)时,生育力及早期胚胎发育未见明显不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠经口给予索凡替尼3、5、15mg/kg,给药剂量为5mg/kg[以药物暴露量(AUC)计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.17倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.16倍)时,可致胎鼠生长发育缓慢;给药剂量为15mg/kg[以AUC计,约等于人体推荐剂量300mg/天的暴露索凡替尼组安慰剂组中位PFS(95%CI):索凡替尼组:9.2个月(7.4,11.1)安慰剂组:3.8个月(3.7,5.7)分层HR(95%CI):0.334(0.223,0.499)分层log-rank检验p值:<0.0001无进展生存期时间(月)12/13量;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.5倍]时,可见母体毒性,表现为给药期间及妊娠后期妊娠大鼠体重及体重增重下降;可见胚胎毒性,主要表现为干扰胚胎形成、胎鼠生长发育缓慢及畸形。给药剂量为3mg/kg[以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.02倍;以体表面积计,相当于人体推荐剂量300mg/天的0.1倍]时,胚胎-胎仔发育未见明显不良影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中,妊娠兔经口给予索凡替尼12、24、48mg/kg,给药剂量为48mg/kg[以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.19倍;以体表面积计,相当于人体推剂量300mg/天的3倍]时,可见干扰胚胎形成、导致胎仔生长发育缓慢。给药剂量为24mg/kg(以AUC计,相当于人体推荐剂量300mg/天暴露量的0.04倍;以体表面积计,相当于人体推剂量300mg/天的1.5倍]时,胚胎-胎仔发育未见明显不良反应。致癌性尚未进行索凡替尼的致癌性研究。
储藏密封,常温保存。