产品介绍作为完整治疗方案用于无抗逆转录病毒治疗史,且对本品任一成分无已知耐药相关突变的1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染成人患者
用法用量本品应在具有HIV感染治疗经验的医师指导下处方。在开始使用本品之前或期间,应对患者进行HBV感染检有生育能力的个体在开始使用本品之前,应进行妊娠试【孕妇及哺乳期妇女用药】) 用量 对于成人,本品的推荐剂量为每日一次,每次一片。 给药方法 口服。本品可与或不与食物同服(见【药代动力学】) 剂量调整 与其他药物合并用药时,因药物相互作用(例如:利福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林(不含增效性蛋白酶抑制剂)、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那书/利托那韦,见【注意事项1)需要调整剂量时,应使用多替拉韦单方制剂。在这些情况下,医生应参考多替拉韦的产品信息。 漏服 如果患者漏服一次本品,并且离下次服药还有4小时以上,应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时,患者不得服用漏服剂量,按照常规给药方案服药即可。 老年患者 在65岁及65岁以上的患者中,本品的用药数据有限。无需调整剂量(见【药代动力学】). 肾损害 肌酐清除率小于50 mL/min的患者,不建议服用本品(见【药代动力学】)。轻度肾损害患者无需调整剂量。 肝损害 轻度或中度肝损害(Child-Pugh A级或B级)患者无需调整剂量。尚无重度肝损害(Child-Pugh C级)患者的数据;因此 不推荐本品用于重度肝功能损害的患者(见【药代动力学】)。 儿童人群 尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性尚无可用数据
禁忌禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。 禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用
孕妇及哺乳期妇女用药有生育能力的女性和男性 有生育能力的女性(WOCBP) 应在开始本品之前接受妊娠试验。 对于目前正在积极尝试妊娠的具有生育潜力的(或者确认处于妊娠早期的)正在服用本品的个体,评估继续服用本品与转用另一种抗逆转录病毒方案的风险和益处,并考虑转用替代方案。正在服用本品的WOCBP 应在治疗期间坚持使用有效的避孕措施。 妊娠 尚未在妊娠期间研究双药治疗方案的安全性和疗效。 一项监测研究的初步数据表明,与受孕时暴露于不含多替拉韦方案的母亲(0.1%)相比,暴露于多替拉韦(本品的组分)母亲的神经管缺陷(NTD)发生率增加(0.9%) 。 一般人群中NTD的发病率为0.5-1 例1,000例活产儿(0.05-0.1%) 。由于NTD发生在胎儿发育的前4周内(在此期间,神经管闭合),故该潜在风险涉及受孕时或妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。由于多替拉韦存在可能导致出现神经管缺陷的风险,除非没有替代方案,否则妊娠早期不得使用本品。 在妊娠中期和妊娠晚期暴露于多替拉韦的孕妇(1000 多个结果)证明不会导致畸形和胎儿/新生儿不良影响风险增加。然而,由于尚不清楚多替拉韦对人类妊娠的干扰机制,因此无法证实孕中期和孕晚期用药的安全性。只有预期获益超过对胎儿的潜在风险时,才可以在妊娠期使用本品。 在多替拉韦的动物生殖毒性研究中,尚未发现不良发育结局,包括神经管缺陷(见[药理毒理])。多替拉韦显示可穿过动物胎盘。 关于拉米夫定在孕妇中使用的大量数据(妊娠早期超过3000个结果)表明无致畸毒性。 动物研究表明拉米夫定可能抑制细胞DNA复制式见[药理毒理]》。这些发现的临床相关性尚不清楚。 线粒体功能障碍 已经证明,核苷和核昔类似物在体外和体内能导致不同程度的线粒体损害。曾有报告HIV阴性的婴儿在子宫内和/或产后暴露于核音类似物后出现了线粒体功能障碍(见[注意事项] )。 哺乳 尚不清楚多替拉韦是否分泌到人乳汁中。现有的动物毒理学数据显示多替拉韦可分泌到乳汁中。哺乳大鼠在产后10 天接受50mgkg多替拉韦经口给药,在乳汁中检测出的多替拉韦浓度通常高于血液中的浓度。 基于200名对接受HIV治疗的母亲/儿童的数据,在接受HIV治疗的母亲所哺乳的婴儿中,拉米夫定的血清浓度极低(低于母体血清浓度的4%)且呈逐渐降低趋势,于婴儿年满24周龄时降至无法检测的水平。未获得3月龄以下婴儿接受阿巴卡书和拉米夫定给药的安全性数据。 建议感染HIV的妇女在任何情况下都不应母乳喂养其婴儿,以避免传播HIV. 生育力 关于多替拉韦或拉米夫定对男性或女性生育力的影响,尚无这方面数据。动物研究表明,多替拉韦或拉米夫定对雄性或雌性生育力无影响(见[药理毒理])。
儿童用药尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性尚无可用数据
老年用药在65岁及65岁以上的患者中,本品的用药数据有限。一般而言,本品应慎用于老年患者,因为老年患者出现肝、肾或心功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。
药物相互作用尚未开展过本品的药物相互作用研究。本品含有多替拉韦和拉米夫定,因此这些药物单独用药时发现的相互作用均与本品相关。多替拉韦和拉米夫定之间不存在有临床意义的药物相互作用。 其他药物对多替拉韦和拉米夫定药代动力学的影响 多替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、 BCRP的底物。因此,本品与其他可抑制UGTA1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或P-gp的药物合用时,可熊会增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度,从而降低多替拉韦的疗效。 某些金属阳离子的抗酸剂和补充剂可减少多替拉韦的吸收(见表2)。 拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中,是由有机阳离子转运蛋白(0CT2) 以及多药和毒性化合物外排转运蛋白(MATE1和MATE2-K)介导。已证明甲氧苄啶(这些转运蛋白的抑制剂)可升高拉米夫定的血浆浓度,但其升高无临床意义(见表2)。多替拉韦是一种0CT2和MATE1抑制剂,然而根据一-项交叉研究分析,拉米夫定与或不与多替拉韦同时给药时的浓度相似,表明在体内,多替拉韦不影响拉米夫定的暴露水平。拉米夫定还是肝脏摄取转运蛋白0CT1的底物。由于肝脏消除在拉米夫定的清除中起着次要作用,因此抻制0CT1引起的药物相互作用不太可能具有临床意义。 虽然在体外,拉米夫定是BCRP和P-gp 的底物,但是鉴于其绝对生物利用度较高(见[药代动力学] ),因此这些外排转运蛋白的抑制剂不太可能对拉米夫定浓度产生具有临床意义的影响。 多替拉韦和拉米夫定对其他药物药代动力学的影响 多替拉韦在体外对咪达唑仑(一种CYP3A4探针)无影响。根据体内和/体外数据,预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白(如CYP3A4、 CYP2C9和P-gp)底物类药品的药代动力学均无影响(见[药代动力学] )。 在体外,多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白0CT2和MATE1.在体内,观察到.患者的肌酸酐清除率下降10%至14% (排泄比例取决于0CT2 和MATE-1转运)。在体内,多替拉韦可能会增加依赖0CT2或MATE-1排泄的药品(例如二甲双胍)的血浆浓度(见表2和[禁忌] )。 在体外,多替拉韦可抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白0AT1和0AT3。由于其在体内对0AT底物替诺福韦的药代动力学无影响,所以在体内不太可能扣.制0AT1。尚未在体内研究其对0AT3的抑制。多替拉韦可能增加依赖OATB排泄的药品的血浆浓度。 在体外,拉米夫定是0CT1和0CT2的抑制剂;临床后果尚不清楚。 儿童人群 仅在成人中进行过相互作用研究。
药理毒理药理作用 本品为多替拉韦和拉米夫定组成的复方制剂。 作用机制 多替拉韦:多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV-1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的ICs0为2.7nM和12.6nM. 拉米夫定:拉米夫定是一-种合成的核背类似物。在细胞内,拉米夫定被磷酸化为其活性54三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐(3TC-TP)。 3TCTP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过DNA链终止来抑制逆转录酶RT.A 细胞培养物中的抗病毒活性 多替拉韦:在感染野生型HIV-1 病毒株的外周血单核细胞(PBMC) 和MT-4细施中,多替拉韦的抗病毒活性ECso分别为0.5 nM (0.21 ng/ml)和2.1nM(0.85ng/ml). 在一项病毒整合酶敏感性分析中,使用了来自13种临床上不同clade B分离株的整合酶编码区结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似,平均ECso为0.52 nM。多替拉韦对一组HIV-1临床分离株[M组(分化枝A-G)和0组,每类3种]的ECso值的范围为0.02至2.14nM。在PBMC中,对3种H1V-2临床分离株的ECso值范围为0.09至0.61 nM。 拉米夫定:采用标准药敏试验,在包括单核细胞和外周血单核细胞(PBMC)在内的多种细胞系中,评估了拉米夫定对HIV-1 的抗病毒活性。ECso值在3 nM~15,000 nM (1,000 nM = 230 ng/mL)的范围内。在PBMC中,针对HIV-1进化枝A~G和0组病毒,拉米夫定ECso值的范围为1nM~120nM,对HIV-2临床分离株,ECso 值的范围为3nM~120nM。 与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性 多替拉韦和拉米夫定对进行测试的其他抗HIV药物均无拮抗作用。 耐药性 细胞培养多替拉韦:从不同的HIV-1野生型毒株和分化枝细胞培养物中选择多替拉韦耐药病毒株。耐药病毒株有不同的氨基酸突变形式,G118R 突变使多替拉韦敏感性降低10倍,E92Q、S153F 或Y、G193E、 R263K 突变使多替拉韦敏感性降低超过4倍。 拉米夫定:病毒逆转录酶活性区域毗邻的氨基酸发生M184I或V突变引起对拉米夫定耐药。在细胞培养和接受拉米夫定治疗的患者中,均筛选出了这类耐药突变体。M184I或V突变可使拉米夫定高度耐药。 临床患者:在GEMINI-1和GEMINI-2研究中,截止至第^48周,符合病毒1性退出标准的多替拉韦 拉米夫定组6例受试者或多替拉韦替诺福韦酯/恩曲他滨组4例受试者均未在治疗期间出现对整合酶抑制剂类药物或核苷类逆转录酶抑制剂药物耐药 交叉耐药性 多替拉韦:在位点导向生场变产生的60种对整合酶抑制剂耐药的HIV-1突变病毒株:(28个具有单突变,32个具有2个或以上的突变)中检测多替拉韦的敏感性。在T66K、I151L 和S453Y单突变的整合酶抑制剂耐药突变病毒中,多替拉韦敏感性降低超过2倍(2.3~3.6 倍)。T66K/L74M、E92Q/N155H、G140C/Q148R、G140S/Q148H、R或K、Q148R/N155H、T97A/G140S/Q148 和E138/G140/Q148等多个突变组合可使多替拉韦敏感性降低超过2倍(2.5~21倍)。 拉米夫定:逆转录酶M184V或1突变可使核井类逆转录病米抑制剂产生交叉耐药性。M184V或I合并K65R、L74V 和Y115F可使恩曲他滨和阿巴卡韦耐药。齐多夫定对拉米夫定耐药株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韦和哲诺福韦对M184V或I单突变的拉米夫定HIV-1耐药株仍保持抗病毒活力。 毒理研究 遗传毒性 多替拉韦:多替拉韦Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。 拉米夫定:拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性,在使用培养的人淋巴细跑进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在Ames试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验中均不具有致突变性。 生殖毒性 多替拉韦:大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,多替拉韦剂量达1000mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量(50mg每天两次)下人体暴露量的33倍。 大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中,妊娠大鼠于妊娠第6至17天经日给予多替拉韦,剂量达1000 mg/kg/天,未见母体毒性、发育毒性或致畸作用(以AUC计,该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的37.2倍)。动 拉米夫定:大鼠生育力研究显示拉米夫定(以AUC计,暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的112 倍)对雄性或雌性动物的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定4000和1000mg/kg/天,Cmax 约为人推荐剂量下的35倍,均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时,出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂戚血药浓度的35倍时,未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示,拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天,子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。 致癌性 多替拉韦:小鼠和大鼠2年致癌性试验中,小鼠中最高剂量为500 mg/kg,大鼠为50 mg/kg.最高剂量下,小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加,该剂量下的多替拉韦暴露量(AUC)约为推荐剂量下人体暴露量的26倍。最高剂量下,大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加,该剂量下的多替拉韦暴露量(AUC)分别约为推荐剂量下人体暴露量的17倍。 拉米夫定:小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中,拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的12倍和57倍时,未见致癌性。 其他毒性 在大鼠(达26周)和猴(达38周)中,当多替拉韦经口给药产生的全身暴露量以AUC计分别约为推荐剂量下人体暴露量的28.5和1.1倍时,主要影响为胃肠不耐受或刺激。按体重50kg的受试者计,在相当于人推荐剂量按mg/kg计30倍时或按mg/m2计相当于人体剂量11倍时,猴出现胃肠不耐受。
储藏不超过30℃密闭保存