产品介绍本品用于既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
该适应症是基于一项RET基因融合阳性晚期NSCLC的研究的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验的临床获益。(参见【临床试验】)
用法用量本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
患者选择
使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。
推荐剂量
本品的推荐剂量为400 mg,每日一次,空腹状态下口服(服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食)(参见【药代动力学】)。持续治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
如果漏服本品,应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。
若在服用本品后发生呕吐请勿补服额外剂量,但可按计划继续服用下个剂量。
禁忌无
孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期用药
基于动物研究结果及本品的作用机制,妊娠女性服用本品可能对胎儿造成伤害(参见【药理毒理】)。尚无妊娠女性服用本品的相关数据提示存在药物相关风险。妊娠大鼠在器官形成期经口给予普拉替尼,母体暴露水平低于人体400 mg每日一次临床剂量给药的暴露量时(参见数据),可导致畸形和胚胎致死。妊娠期女性禁用。
哺乳期用药
尚无普拉替尼或其代谢产物是否通过乳汁分泌,或对母乳喂养婴儿或乳汁量产生影响的数据。由于本品可能导致母乳喂养婴儿发生严重不良反应,因此建议哺乳期女性在服用本品期间及末次服用本品后3周内不要母乳喂养。
儿童用药尚未确定本品在RET融合阳性NSCLC儿童患者中的安全性和有效性。
老年用药在ARROW研究438例以400 mg每日一次推荐剂量服用本品的患者中,30%的患者年龄≥65岁。与年轻患者相比,老年患者的药代动力学(PK)、安全性或有效性未观察到差异。
药物相互作用强效CYP3A抑制剂
避免与强效CYP3A抑制剂联合用药。本品与强效CYP3A抑制剂联合用药导致普拉替尼暴露量增大,这可能增加本品不良反应的发生率和严重程度。
避免本品与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药。若无法避免与P-gp和强效CYP3A共同抑制剂联合用药,则降低本品的剂量(参见【用法用量】和【药理毒理】)。
强效CYP3A诱导剂
本品与强效CYP3A诱导剂联合用药导致普拉替尼暴露量下降,这可能降低本品的有效性。避免本品与强效CYP3A诱导剂联合用药。若无法避免与强效CYP3A诱导剂联合用药,则增加本品的剂量(参见【用法用量】和【药理毒理】)。
临床试验RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌
在一项多中心、非随机、开放性、多队列临床研究ARROW中(NCT03037385)评估了本品治疗RET融合阳性的转移性NSCLC患者的有效性。该研究在不同的队列中入组了接受铂类药物化疗后发生疾病进展的RET融合阳性的转移性NSCLC患者,以及未经系统治疗的RET融合阳性转移性NSCLC患者。当地实验室通过下一代测序法(NGS)、荧光原位杂交(FISH)及其他检测方法进行RET基因融合检测。研究中入组了存在无症状中枢神经系统(CNS)转移的患者,包括在入组前2周内使用稳定或降低剂量类固醇治疗的患者。患者口服本品400 mg,每日一次,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效评价指标为根据RECIST v1.1标准通过盲态独立中心审评(BICR)评价的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性的转移性NSCLC患者
全球人群
在87例入组ARROW研究既往接受过铂类药物化疗队列中具有可测量病灶的RET融合阳性NSCLC患者中评估了有效性。
患者的中位年龄为60岁(范围:28-85岁),患者中49%为女性,53%为白人,35%为亚裔,6%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG体能状态评分为0-1(94%)或2(6%),99%的患者患有转移性疾病,43%的患者过去或当前患有CNS转移瘤。患者接受既往系统性治疗的中位方案数为2(范围1-6);45%的患者既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗,25%既往接受过激酶抑制剂。总计52%的患者既往接受过放疗。检测到RET融合的患者中,77%的患者使用NGS方法(45%通过肿瘤样本;26%通过血液或血浆样本,6%未知)、21%的患者使用FISH方法和2%的患者使用其他方法。最常见的RET融合伴侣为KIF5B(75%)和CCDC6(17%)。
药理毒理药理作用:普拉替尼为受体酪氨酸激酶RET(RearrangedduringTransfection)抑制剂,可选择性抑制RET激酶活性,可剂量依赖性抑制RET及其下游分子磷酸化,有效抑制表达RET(野生型和多种突变型)的细胞增殖。在重组酶活性抑制试验中,普拉替尼对野生型RET、RETV804L、RETV804M、RETM918T、CCDC6-RET酶活性抑制作用的ICso均小于0.5nM;对RET的活性抑制约为对KDR活性抑制的80倍,约为对FGFR1活性抑制的25倍。在表达RET的Ba/F3细胞中,普拉替尼可剂量依赖性抑制RET的自磷酸化(ICs为5.0nM);抑制表达RET野生型、RETV804L、RETV804M、RETV804E的Ba/F胞增殖的ICso分别为16.5nM、15.3nM、4.6nM、21.9nM。普拉替尼对不表达RET的Ba/F3细胞增殖的抑制作用ICs为1873.1nM,约为表达RET的Ba/F3细胞的110倍。维2021/6/1815:53:23:在表达RETC634W突变的TT细胞、RETM918T突变的MZ-CRC-1细胞、(CCDC6)-RET融合的LC2/ad细胞中,普拉替尼可剂量依赖性地抑制RET及其下旋分子磷酸化,剂量依赖性地下调RET-ShC-ERK信号通路调节基因DUSP6和SPRY4,可有效抑制TT细胞、MZ-CRC-1细胞和LC2/ad细胞的增殖,相应的IC50分别为15.4nM、4.2nM和3.7nM。普拉替尼抑制人胃癌细胞系KatoII中FGFR2磷酸化的IC50为201nM,抑制入红白血病细胞系TF-1细胞中JAK2激酶活性的IC50为58nM,抑制人脐静脉内皮细胞系HUE细胞中VEGFR2磷酸化的IC50为70nM。毒理研究:遗传毒性:普拉替尼Ames试验、人淋巴母细胞胸苷激酶6(TK6)细胞体外微核试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性:普拉替尼未开展生育力和早期胚胎发育毒性试验。在大鼠重复给药4周(10、20、30、75mg/kg,每天经口给药一次)毒性试验中,75mg/kg剂量组(以暴露量计,约为入推荐剂量400mg/kg的5倍)试验动物可见卵巢矿化;在大鼠13周(5、10、20mg/kg,每天经口给药一次)重复给药毒性试验中,20mg/kg(以暴露量计,约为人推荐剂量400mg/kg的2倍)剂量组试验动物可见睾丸肾小管变性/萎缩伴继发性细胞碎片和附睾管腔内精子减少、卵巢黄体变性。在猴13周重复给药毒性试验中,各剂量组(2、5、10mg/kg,每天经口给药一次;以暴露量计,高剂量约为人推荐剂量400mg/kg的1倍)未观察到生殖器官异常。在大鼠胚胎~胎仔发育毒性试验中,每天经口给予普拉替尼(5、10、20、30mg/kg),5mg/kg剂量组(以暴露量计,约为人推荐剂量400mg/kg的0.2倍)和10mg/kg剂量组(以暴露量计,约为人推荐剂量400mg/kg的0.5倍)可见胎仔多个内脏畸形(肾脏和输尿管缺失、子宫角缺失或狭窄、睾丸或肾脏错位、食管后主动脉弓和/或输尿管部分狭窄)和骨骼畸形(椎体异常伴或不伴相关肋骨异常,以及肋骨、肋软骨和椎体中心异常),肾乳头未发育和/或输尿管扩张以及肾脏变小,第13肋骨骨化减少的变异发生率增加;10mg/kg剂量组着床后丢失率轻微升高;20mg/kg(以暴露量计,约为人推荐剂量400mg/kg的1.5倍)及以上剂量组着床后丢失(早期吸收胎)率为100%。母体系统毒性的未见不良反应剂量(NOAEL)为30mg/kg,未确定胚胎/胎仔发育毒性的NOAEL.致癌性:普拉替尼未开展致癌性试验。
储藏密封,不超过25℃保存。
注:开启后保持原包装防潮贮藏,请勿丢弃包装中的干燥剂。