产品介绍用于预防同种肾移病人的排斥反应,及治疗难治性排斥反应,可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。
用法用量1.预防排斥剂量:应于移植72小时内开始服用。肾移植病人服用推荐剂量为1克一次,一天两次(一天2克),口服2克/天比口服3克/天安全性更好。2.治疗难治性排斥的剂量:在临床试验中,治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克一次,一天两次(3克/天)。3.特殊剂量:如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值<1.3×103/微升),应停止或减量。严重肾功能损害:对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率<25毫升/分1.73平方米),应避免超过1克一次,一天两次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。
禁忌本品禁用于已知对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或本品中任何成份过敏者。 本品禁用于孕妇。 本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女。 本品禁用于哺乳期妇女。
孕妇及哺乳期妇女用药生育力、妊娠试验和避孕见【注意事项】。 致畸效应:妊娠分类 D(FDA 分类) 动物研究表明本品具有生殖毒性。在动物生殖毒理学研究中,当无母体毒性情况下,胎 儿吸收和畸形的发生率升高。根据体表面积转换,雌性大鼠和雌性兔子接受的吗替麦考酚酯 (MMF)剂量相当于肾移植受者所接受人用剂量的 0.02~0.9 倍。在大鼠子代中发生的畸形 包括无眼、无下颌和脑积水。在兔子子代中发生的畸形包括心脏异位、肾脏异位、膈疝和脐 疝。 孕妇 由于本品具有致突变和致畸的可能性,妊娠期内禁止使用本品(见【禁忌】)。本品为人 体致畸物,会增加自然流产风险(主要是妊娠早期),而且如果在妊娠期内发生母体暴露会 导致先天畸形(见【上市后经验】)。根据医学文献报道,在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患 者中,自然流产的报告率为 45~49%;而在使用其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中, 自然流产的报告率为 12~33%。 根据已发表文献报道,在使用吗替麦考酚酯治疗的妊娠患者中,活产胎儿先天畸形率(包 括个别新生儿的多发畸形)为 23~27%。在总人群中,活产胎儿畸形率为 2%;在使用吗替麦 考酚酯之外的其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植受者中,活产胎儿畸形率约为 4~5%。 上市后已经报道了妊娠期内接受吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子 女中,出现先天性畸形,包括多发畸形的情况。 最常报道的畸形相关的不良事件,如下所述: • 面部畸形,(例如唇裂、上腭裂、小颌畸形和眼距增宽) • 耳部异常,(例如外耳/中耳发育异常或缺如)和眼部异常(例如眼组织缺损、小眼 症) • 手指畸形,(例如多指畸形、并指、短指、短趾) • 心脏畸形,(例如房间隔缺损、室间隔缺损) • 食管畸形,(例如食管闭锁) • 神经系统畸形,(例如脊柱裂) 上述结果与大鼠和家兔致畸性研究的结果一致,在这些研究中,发生了胚胎吸收和畸形, 但未发生母体毒性。 分娩:尚未确定本品在分娩期间使用的安全性。 哺乳期妇女对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚 不知在人类中本药是否会分泌到母 乳 中 。由于本品可能会导致哺乳期婴儿发生严重不良反应,所以本品禁用于哺乳期妇女(见 【禁忌】)。
儿童用药根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据,推荐剂量是吗替麦考酚酯口服每次 600 mg/m2,每日 2 次(最大至每次 1g,每日 2 次)(参见【用法用量】、【不良反应】、【临 床试验】和【药理毒理】)。 在接受肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。 目前狼疮性肾炎儿童患者的安全性和有效性尚不充分。不推荐儿童使用。
老年用药本品的临床试验中未包括足够的 65 岁或以上的老年人,不能确定老年人的效果是否与 年轻人不同。其他报道的临床经验也没有确定老年人和年轻人的效果差异。总的来说,老年 人的剂量选择要慎重,因为老年人的肾脏、心脏和肝脏功能下降和合并应用其他药物的情况 较年轻人更多。与年轻人相比,老年人的不良反应可能更多见。 参见【用法用量】、【不良反应】和【注意事项】。
药物相互作用【药物相互作用】 DNA 聚合酶抑制剂(阿昔洛韦、更昔洛韦) 阿昔洛韦:同时服用本品和阿昔洛韦,酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾损害时,MPAG 血浆浓度升高,阿昔洛韦浓度也升高,所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在,使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。 更昔洛韦:根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果,和已知肾损害对本品(见【药代动力学】和【注意事项】)与更昔洛韦药代动力学的影响,预计这些试剂的联合给药(竞争肾小管分泌的机制)将导致 MPAG 和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA 药代动力学没有实质性改变,也无需调整本品的剂量。在肾损害的患者当中,本品与更昔洛韦或者它的前药,如缬更昔洛韦联合给药时,应对其进行仔细监视 抗酸药和质子泵抑制剂(PPI) 同时服用本品和抗酸药(如氢氧化镁和氢氧化铝)或质子泵抑制剂(包括兰索拉唑和泮托拉唑)时,可以观察到 MPA 暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者,其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据,可将这一结果外推至所有抗酸药,因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时,MPA 暴露量的降低比同时服用本品和 PPI 时幅度小。 螯合剂 消胆胺:正常健康受试者,预先服用消胆胺 4 天,每次 4g,每日 3 次,单剂给药本品1.5 g,MPA 的 AUC 下降约 40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重(见【注意事项】)。 司维拉姆:在成人和儿童患者中,合并使用司维拉姆和本品可以使 MPA 的 Cmax和 AUC0~12分别降低 30%和 25%(见【注意事项】)。这些数据表明,应在服用本品后 2 小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂,从而将其对 MPA 吸收的影响降至最低 免疫抑制剂 环孢素 A:环孢素 A(CsA)的药代动力学不受本品的影响。但在肾移植受者中,与联合使用西罗莫司或贝拉西普类似剂量本品的患者相比,合并使用本品和环孢素 A,因为环孢素A 干扰 MPA 的肝肠循环,可将 MPA 降低 30~50%。相反地,患者从环孢素 A 转为不干扰 MPA肝肠循环的免疫抑制剂时,预期 MPA 的暴露量会发生变化。 他克莫司:在接受肝脏移植的患者中,合并使用他克莫司和本品对 MPA 的 AUC 或 Cmax没有影响。最近在肾移植受者中进行的一项研究也观察到了类似结果。 在肾移植受者中发现,本品不会改变他克莫司的浓度。 但是在肝脏移植受者中,给予他克莫司服用者多剂本品(每次 1.5 g,每日 2 次)后,他克莫司的 AUC 大约增加 20%。 抗生素 利福平:经过剂量校正以后,在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到 MPA 的暴露(AUC0~12h)下降了 70%。因此建议在合并使用此药的时候,对 MPA 的暴露水平进行监测,并相应地调整本品的剂量,以维持临床疗效。 小肠内清除产 β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素(如:氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类)可能会干扰 MPAG/MPA 肠肝循环,进一步导致 MPA 全身暴露减少(见【注意事项】、【相互作用】)。 有关下述抗生素的可用信息: 环丙沙星或阿莫西林克拉维酸:据报道,肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后,MPA 初始剂量浓度(谷值)在服药当天随即降低 54%。持续服用抗生素,这一作用有减弱的趋势,停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映 MPA 的全身暴露量,因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性 诺氟沙星和甲硝唑:单次给予本品后,联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致 MPA 的 AUC0-48 降低 30%。将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对 MPA 全身暴露产生影响。甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑:联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时,对 MPA(AUC,Cmax)的全身暴露量无影响。 口服避孕药 口服避孕药的药代动力学不受同服本品的影响。18 例银屑病的妇女超过 3 个月经周期的研究表明,本品 (每次 1g,每日 2 次)与含有乙炔雌醇(0.02~0.04 mg)和左炔诺孕酮(0.05~0.20 mg),去氧孕烯(0.15 mg)或孕二烯酮(0.05~0.10 mg)的结合型口服避孕药联合给药,血清黄体酮、LH 和 FSH 水平无显著影响,暗示本品对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。 其他相互作用 合用可抑制 MPA 葡萄糖苷酸化的药物可能会增加 MPA 暴露量(例如,合用艾沙康唑时,MPA AUC0-∞增加 35%)。因此,此类药物与本品合用时应谨慎。 与替米沙坦联用,可使 MPA 的浓度降低大约 30%。替米沙坦可以改变 MPA 的消除,是通过提高 PPAR γ表达(过氧化物酶体增殖物活化受体γ),然后导致 UGT1A9 表达和活性的增加,从而增强葡萄糖苷酸化作用。将给予本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植失败的发生率或者不良反应进行对比,没有观察到药代动力学药物相互作用(DDI)的临床结果。 本品与丙磺舒合用,在猴子试验中可使血浆 MPAG AUC 升高 3 倍。因此,其他已知从肾小管分泌的药物都可能与 MPAG 竞争,因此可使 MPAG 和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。 活疫苗:免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。
药理毒理药理作用 吗替麦考酚酯(简称 MMF)是麦考酚酸(MPA)的 2-乙基酯类衍生物。MPA 是高效、 选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核 苷酸的经典合成途径,抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的 T 和 B 淋巴细胞增殖, 还可抑制 B 淋巴细胞产生抗体,抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化,因此可抑制白 细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期 反应,如白介素-1 和白介素-2 的产生等,但可以抑制这些早期反应所导致的 DNA 合成和增 殖反应。 毒理研究 遗传毒性: 吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性,微生物突 变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。 生殖毒性: 吗替麦考酚酯在 20mg/kg/d 时对雄性大鼠的生育力未见明显影响,根据体表面积推算, 为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.1 倍,心脏移植剂量的 0.07 倍。在雌性大鼠的生殖和生育 试验,吗替麦考酚酯剂量为 4.5mg/kg/d 时未见母鼠出现毒性反应,F1 代可见畸形(主要为 头和眼),为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.02 倍,心脏移植剂量的 0.01 倍。未见对 F1 代 或后代生育力的明显影响。 致癌性: 小鼠经口给予吗替麦考酚酯 104 周,剂量达 180mg/kg/日,未见致癌性,为临床推荐用于肾脏移植剂量(2g/d)的 0.5 倍,心脏移植剂量(3g/d)的 0.3 倍。大鼠经口给予 104 周, 剂量达 15mg/kg/日,未见致癌性,为临床推荐用于肾脏移植剂量的 0.08 倍,心脏移植剂量 的 0.05 倍。
储藏30℃以下,避光,干燥处保存